目录一、前言二、膀胱癌的流行病学和病因学三、膀胱癌的组织病理学四、膀胱癌的诊断五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗六、肌层浸润性膀胱癌的治疗七、尿流改道术八、膀胱癌的化疗与放疗九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一,是一种直接威胁患者生存的疾病。为了进一步规范膀胱癌诊断和治疗方法的选择,提高我国膀胱癌的诊断治疗水平,中华医学会泌尿外科学分会于2006年组织有关专家组成编写组,在学会委员会的直接领导与组织下,以国内外循证医学资料为依据,参考《吴阶平泌尿外科学》、Campbell’s Urology以及欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国泌尿外科学会(AUA)、美国国立综合癌症网络(NCCN)等相关膀胱癌诊断治疗指南,结合国内临床实际,编写完成了2007年版中国《膀胱癌诊断治疗指南》,并在2009年进行了更新,为我国不同医疗条件下泌尿外科医师选择合理的膀胱癌诊断方法与治疗手段提供了有益的指导,对提高我国膀胱癌的诊治水平起到了巨大的推动作用。两年来,随着膀胱癌诊断治疗相关研究的进展,使得《膀胱癌诊断治疗指南》又有了进一步更新的需要。在中华医学会泌尿外科学分会的统一领导安排下,《膀胱癌诊断治疗指南》编写组通过广泛征求意见,仔细查阅最新相关文献,并经过反复讨论,完成此版更新后的《膀胱癌诊断治疗指南》,以期对膀胱癌的临床诊断治疗工作提供更好的帮助。本版《膀胱癌诊断治疗指南》中共引用371条文献,其中由我国学者在国内或国际学术期刊中发表的论文共35条。二、膀胱癌的流行病学和病因学(一)流行病学1.发病率和死亡率 世界范围内,膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位,在男性排名第六位,女性排在第十位之后。在欧美,膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位,位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后,在女性恶性肿瘤亦排在十位以后。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.1/10万,女性为2.5/10万,年龄标准化死亡率男性为4/10万,女性为1.1/10万。美国男性膀胱癌发病率为24.1/10万,女性为6.4/10万。美国癌症协会预测2010年美国膀胱癌新发病例数为70530例(男52760例,女17770例),死亡病例数为14680例(男10410例,女4270例)。在我国,男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位,女性排在第十二位以后,发病率远低于西方国家,2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10万,女性为1.4/10万。近年来,我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明显高于农村。2009年我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为3.79/10万,女性为1.30/10万;而农村男性居民膀胱癌年龄标准化死亡率为2.42/10万,女性为0.81/10万[8]。而对分期相同的膀胱癌,女性的预后比男性差。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素,性激素可能是导致这一结果的重要原因。膀胱癌可发生在任何年龄,甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后,并且其发病率随年龄增长而增加。2001-2005年,美国65岁以下男性膀胱癌发病率为9.5/10万,女性为2.9/10万;而65岁以上老年男性发病率则为229.4/10万,女性为54.3/10万。种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半,但是其总体生存率却更差,而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤,而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似。由于对低级别肿瘤认识不同,不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异,使不同地域间的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同,在美国及大多数国家中,以移行细胞癌为主,占膀胱癌的90%以上,而非洲国家则以血吸虫感染所致的鳞状细胞癌为主,如在埃及,鳞状细胞癌约占膀胱癌的75%。2.自然病程 大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌,其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关,尤其是分期与分级,低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说,T1期膀胱癌发生肌肉浸润的风险要远高于Ta期。在欧洲肿瘤协作组(EORTC)广泛采用的用于预测膀胱癌复发及进展的权重评分表中,Ta期膀胱癌发生进展的权重评分为0,而T1期进展的权重评分则为4。但膀胱癌的分级可能是更为重要的预测因子。研究发现:G1级膀胱癌出现进展的风险(6%)仅为G3级膀胱癌(30%)的1/5。一组长达20年的随访资料发现,G3级膀胱癌出现疾病进展风险更高,TaG1膀胱癌为14%,而T1G3则高达45%,但是其复发的风险却相同,约为50%。原位癌的发病率占非肌层浸润性膀胱癌的5%-10%,Lamm将原位癌分为3型。Ⅰ型没有侵袭性,单一病灶,为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶,可引起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并有一个或多个其他膀胱癌,会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险。经腔内切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54%,膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30%-52%,而BCG膀胱灌注可以将风险降至30%以下。(二)致病的危险因素与病因学膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程,既有内在的遗传因素,又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素,约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起,吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍,其危险率与吸烟强度和时间成正比。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品,职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素,约20%的膀胱癌是由职业因素引起的,包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6-13年)、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)、近期及远期的盆腔放疗史、长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发。另外,膀胱癌还可能与遗传有关,有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加,遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高。对于肌层浸润性膀胱癌,慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石)与之关系密切,其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素,尤其是芳香胺类化合物,如2-萘胺、4-氨基联苯,广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外,尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式,原癌基因编码正常细胞生长所必须的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因,可使细胞无节制的分裂,导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活,使DNA受损的细胞不发生凋亡,导致细胞生长失控。研究发现:含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关,而且,P53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。近来,SYK、CAGE-1等基因的超甲基化被认为与膀胱癌的进展相关。此外,膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达,如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力及转移。尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性,上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素,研究表明,上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达15%-50%,但目前尚无可靠的指标对膀胱癌的发病风险进行预测。三、膀胱癌的组织病理学目前,膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO 1973, 1998, 2004)分级标准,而浸润深度则主要以国际抗癌联盟 (Union Internationale Contre le Cancer/International Union Against Cancer, UICC) TNM分期法为标准。(一)膀胱癌的组织学类型被覆尿路的上皮统称为尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transitional epithelium),本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮(移行)细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌,其次还有较少见的小细胞癌、混合型癌、癌肉瘤及转移性癌等。其中,膀胱尿路上皮癌最为常见,占膀胱癌的90%以上;膀胱鳞状细胞癌比较少见,约占膀胱癌的3%~7%。膀胱腺癌更为少见,占膀胱癌的比例<2% ,膀胱腺癌是膀胱外翻最常见的癌。(二)膀胱癌的组织学分级膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级(Grade)表示。关于膀胱癌的分级,目前普遍采用WHO分级法(WHO 1973, WHO/ISUP 1998, WHO2004)。1. WHO1973分级法 1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级,分别用grade 1、2、3或grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示 (表1)。2. WHO/ISUP分级法:1998年WHO和国际泌尿病理协会 ( International Society of Urological Pathology, ISUP) 提出了非浸润性尿路上皮(移行细胞)癌新分类法,2004年WHO正式公布了这一新的分级法。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillary urothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌 (表1) (www.pathology.jhu.edu/bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述)。低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤的定义为尿路上皮乳头状肿瘤,其细胞形态正常,无恶性肿瘤的细胞学特征。虽然,此种尿路上皮肿瘤进展的风险很小,但不完全属于良性病变,仍有复发的可能。建议使用WHO 2004分级法,以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤,更好地反映肿瘤的危险倾向。但是,需要更多的临床试验验证新的WHO分级法优于WHO 1973分级法。目前应该同时使用WHO 1973,WHO 2004分级标准。(三)膀胱癌的分期膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况,是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。国际抗癌协会的2002年第6版TNM分期法已被普遍采用,2009年更新为第7版(表2),其中膀胱癌的T分期和M分期较过去的2002年第6版没有变化,N-淋巴结分期进行了重新修订,不再以淋巴结大小作为淋巴结分期的依据。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis, Ta, T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌,但一般分化差,属于高度恶性的肿瘤,向肌层浸润性进展的几率要高得多。因此,应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。推荐意见:1. 膀胱癌分期系统 推荐采用膀胱癌2009 TNM分期系统(UICC)。2. 膀胱癌分级系统 在证明新的WHO分级法比WHO 1973分级法更合理之前,应该同时使用WHO 1973和WHO 2004分级法。四、膀胱癌的诊断(一)早期检测与症状血尿是膀胱癌最常见的症状,尤其是间歇全程无痛性血尿,可表现为肉眼血尿或镜下血尿,血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、排尿困难和盆腔疼痛为首发表现,为膀胱癌另一类常见的症状,常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关[1],而Ta、T1期肿瘤无此类症状。其他症状还包括输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛,均为晚期症状。(二)体格检查膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等,但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限。 (三)影像学检查1.超声检查 超声检查可通过三种途径(经腹、经直肠、经尿道)进行,可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器(如肝脏等)。经直肠超声显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺较清楚。经尿道超声应用不太广泛,需麻醉,但影像清晰,分期准确性较高。国外报道经尿道超声判定肿瘤分期,与病理分期相比,结果显示非肌层浸润性肿瘤准确率为94%~100%,肌层浸润性肿瘤准确率为63%~96.8%。彩色多普勒超声检查还可显示肿瘤基底部血流信号,但膀胱肿瘤血流征象对术前肿瘤分期、分级帮助不大。总之,超声检查不仅可以发现膀胱癌,还有助于膀胱癌分期,了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯,尤其适用于造影剂过敏者[2]。2. 泌尿系统平片和静脉尿路造影(KUB+IVU) 泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查,以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到置疑,因为其获得的重要信息量较少。泌尿系统CT成像(CTU)可替代传统IVU检查, 可提供更多的检查信息,并对泌尿上皮肿瘤具有更高的诊断准确率,而缺点是更多的射线暴露量。一组793例膀胱肿瘤患者上尿路肿瘤发生率仅有1.1%(9例),而IVU只对6例做出诊断。但如果怀疑有T1G3肿瘤(该类肿瘤可致上尿路肿瘤发生率增加7%)、浸润性膀胱肿瘤或膀胱肿瘤并发肾盂、输尿管肿瘤以及有肾积水征象时仍有其应用价值。3. CT检查 传统CT(平扫+增强扫描)对诊断膀胱肿瘤有一定价值,可发现较大肿瘤,还可与血块鉴别。近年来,多排(64~128排)螺旋CT分辨率大大提高,可以发现较小肿瘤(1~5mm),但是原位癌仍不易被发现,不能了解输尿管情况,分期准确性不高,肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症,不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外,而且既往有肿瘤切除史者可因局部炎症反应所致的假象而造成分期过高。因此,如果膀胱镜发现肿瘤为实质性(无蒂)、有浸润到肌层的可能或了解肝脏有无病变时可进行CT检查。一组浸润性膀胱肿瘤患者行CT检查,诊断准确率只有54.9%,39%分期偏低,6.1%偏高。但患者若存在尿道狭窄或膀胱有活动性出血不能进行膀胱镜检查,CT仍有其优越性。CT仿真膀胱镜可获取与膀胱镜相似的视觉信息,虽不能完全替代膀胱镜,但有其应用价值,是膀胱镜较好的替代和补充方法。施行CT仿真膀胱镜时,一种方法是将尿液引出,用气体充盈膀胱,然后进行扫描,将所获数据进行三维重建。采用CT仿真膀胱镜检查准确率为88%,CT仿真膀胱镜对>5 mm的肿块能准确识别,并可以显示小至2mm的粘膜异常。CT仿真膀胱镜检查还可经静脉或经膀胱注入造影剂进行对比。国内一项研究对膀胱癌患者行螺旋CT多平面重组(MPR)、三维(3D)重建和CT仿真膀胱镜(CTVC)成像,结果显示CT对肿瘤术前分期准确率为87.7%,轴位图像能较好显示浸润深度。MPR可更直观观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。3D和CTVC能清楚显示肿瘤大体形态及其与输尿管开口的关系。4. 胸部检查 术前应常规拍胸部X线片,了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT 。5. MRI检查 传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱,T1加权像尿呈极低信号,膀胱壁为低至中度信号,而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况,甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号,正常逼尿肌呈低信号,而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此,MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI [19]。由于膀胱肿瘤的平均表观弥散系数(ADC)较周围组织低,弥散加权成像(DWI)能更好的对肿瘤的T分期进行术前评估,且在可能在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。应用MRI仿真膀胱镜诊断肿瘤效果较好(包括较小肿瘤)。膀胱癌患者行MRI膀胱造影,以术中或膀胱镜结果作为参考标准,仿真膀胱镜重建与多维重建的敏感性和特异性较高。在分期方面,应用增强剂行MRI检查进行分期,可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度,也可发现正常大小淋巴结有无转移征象。例如,应用铁剂作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移:良性增大的淋巴结可吞噬铁剂,在T2加权像上信号强度降低,而淋巴结转移则无此征象。最近有人评价钆增强MRI对膀胱癌分期的准确程度,MRI分期准确率为62%,32%出现分期过高,但在区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤或区分肿瘤局限于膀胱与否方面,MRI分期准确率则分别提高到85%和82%。在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT,甚至高于核素骨扫描。6. 骨扫描 一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛,怀疑有骨转移时使用。7. PET(正电子发射断层扫描)一般不用于诊断,因示踪剂FDG(氟脱氧葡萄糖)经肾脏排泌入膀胱会影响对较小肿瘤的诊断,而且费用较高,限制了其应用。目前,PET/CT主要应用于肌层浸润性膀胱癌术前分期,但有关肿瘤分期目前研究较少,例数不多,因而结果也不甚相同。尽管已有使用新型示踪剂(如胆碱、蛋氨酸)的报道,有限的数据显示11C-胆碱可能是检测淋巴结转移的一种很有前途的示踪剂,但还需进一步证实。(四)尿细胞学尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿标本的采集一般是通过自然排尿,也可以通过膀胱冲洗,这样能得到更多的癌细胞,利于提高诊断率。尿细胞学阳性意味着泌尿道的任何部分,包括:肾盏、肾盂、输尿管、膀胱和尿道,存在尿路上皮癌的可能。根据文献报道,尿细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%~75%,特异性为85%~100%。敏感性与癌细胞恶性分级密切相关,分级低的膀胱癌敏感性较低,一方面是由于肿瘤细胞分化较好,其特征与正常细胞相似,不易鉴别,另一方面由于癌细胞之间黏结相对紧密,没有足够多的癌细胞脱落到尿中而被检测到,所以尿细胞学阴性并不能排除低级别尿路上皮癌的存在;相反,分级高的膀胱癌或原位癌,敏感性和特异性均较高。尿标本中癌细胞数量少、细胞的不典型或退行性变、泌尿系感染、结石、膀胱灌注治疗和检查者的技术差异等因素会影响尿细胞学检查结果[33, 34]。(五)尿液膀胱癌标记物为了提高无创检测膀胱癌的水平,尿液膀胱癌标记物的研究受到了很大的关注,美国FDA已经批准将BTAstat、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的检测。其他还有许多的标记物,如:端粒酶、存活素 (survivin)、微卫星分析、CYFRA21-1和LewisX等,在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感性和特异性。虽然大部分尿液膀胱癌标记物显示出了较高的敏感性,但是其特异性却普遍低于尿细胞学检查,到目前为止,仍然没有一种理想的标记物能够取代膀胱镜和尿细胞学检查而对膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断。相信随着新技术的出现,尿液膀胱癌标记物的研究和应用前景是光明的。(六)膀胱镜检查和活检膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态(乳头状的或广基的)、部位以及周围膀胱粘膜的异常情况,同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理诊断。如有条件,建议使用软性膀胱镜检查,与硬性膀胱镜相比,该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。膀胱肿瘤通常是多灶性的,非肌层浸润性膀胱癌可以伴有原位癌或发育不良,表现为类似炎症的淡红色绒毛样的粘膜改变,也可以完全表现为正常。不建议对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱粘膜实行常规的随机活检或选择性活检,因为发现原位癌的可能性很低(小于2%),特别是对于那些低风险的膀胱癌。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱粘膜表现异常时,建议行选择性活检(selected biopsy),以明确诊断和了解肿瘤范围。在尿细胞学检查阳性而膀胱粘膜表现为正常、怀疑有原位癌存在时,应考虑行随机活检。如果膀胱肿瘤为原位癌、多发性癌或者肿瘤位于膀胱三角区或颈部时,并发前列腺部尿道癌的危险性增加,建议行前列腺部尿道活检,此外,尿细胞学阳性或前列腺部尿道粘膜表现异常时,也应行该部位的活检。(七)诊断性经尿道电切术(TUR)如果影像学检查发现膀胱内有非肌层浸润的肿瘤占位病变,可以省略膀胱镜检查,直接行TUR,这样可以达到两个目的,一是切除肿瘤,二是明确肿瘤的病理诊断和分级、分期,为进一步治疗以及判断预后提供依据。TUR方法:如果肿瘤较小(小于1cm),可以将肿瘤与其基底的部分膀胱壁一起切除送病理检查;如果肿瘤较大,则行分步骤切除,先将肿瘤的突起部分切除,然后切除肿瘤的基底部分,基底部分应包含膀胱壁肌层,最后切除肿瘤的周边区域,将这三部分标本分别送病理检查 。TUR时尽量避免烧灼,以减少对标本组织的破坏。(也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围粘膜进行活检,这样能够有效地保护标本组织不受损伤,可以配合TUR酌情使用。)(八)荧光膀胱镜检查荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂,如:5-氨基酮戊酸(5-ALA)、Hexaminolaevulinate(HAL)或Hypericin,产生的荧光物质能高选择的积累在新生的膀胱粘膜组织中,在激光激发下病灶部位显示为红色荧光,与正常膀胱粘膜的蓝色荧光形成鲜明对比,能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、发育不良或原位癌,检出率可以提高14%~25%。欧洲泌尿外科学会指南推荐,在怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查正常时,应该考虑使用荧光膀胱镜做进一步检查。近来有报道,在荧光膀胱镜引导下行膀胱肿瘤电切术,与普通的电切术相比,能够明显降低肿瘤的术后复发率,但对肿瘤的进展率和患者生存率的影响还有待于做进一步的临床观察[50]。荧光膀胱镜的缺点是诊断膀胱癌的特异性相对不高,炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗会导致假阳性结果。(九)二次经尿道电切术(ReTUR)非肌层浸润性膀胱癌电切术后,相当多的肿瘤复发是由于肿瘤残余造成的,特别是中、高分级的T1期膀胱癌,首次电切术后肿瘤残余率可以达到33.8%~36%,此外,由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题,首次电切还可以造成一部分肿瘤的病理分期偏差。一些学者建议,对非肌层浸润性膀胱癌在首次电切术后短期内进行ReTUR,特别是对那些高风险的T1期膀胱癌,可以降低术后肿瘤复发率和进展率,并且可以获得更准确的肿瘤病理分期。文献报道,ReTUR可以使T1期膀胱癌患者术后的肿瘤复发率由63.24%降到25.68%,肿瘤进展率由11.76%降到4.05%。至于首次电切术后何时进行ReTUR目前还没有定论,多数学者建议在首次电切术后2~6周内进行。推荐意见:1.膀胱肿瘤患者需询问病史,做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。2.对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。3.对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确粘膜异常者应考虑随机活检。4.对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表浅性膀胱癌(superficial bladder cancer)占初发膀胱肿瘤的70%,其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌,但两者的生物学特性有显著不同,由于固有层内血管和淋巴管丰富,故 T1容易发生肿瘤扩散。某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率,尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期。膀胱颈处的肿瘤预后较差。根据复发风险及预后的不同,非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组:1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 单发、Ta、G1(低级别尿路上皮癌)、直径<3cm(注:必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌)。2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 多发或高复发、T1、G3(高级别尿路上皮癌)、Tis。3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 除以上两类的其他情况,包括肿瘤多发、Ta~T1、 G1~G2(低级别尿路上皮癌)、直径>3cm等。欧洲膀胱癌指南根据EORTC评分表的肿瘤评分,将非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌分为低危、中危和高危(参见九(二)《膀胱癌的预后因素》一节)。(一)手术治疗1.经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法,同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得[9,10]。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的:一是切除肉眼可见的全部肿瘤,二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后,建议进行基底部组织活检,便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤,建议术后2~6周再次行TUR-BT,可以降低术后复发概率。2.经尿道激光手术 激光手术可以凝固,也可以汽化,其疗效及复发率与经尿道手术相近。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难,一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌,以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。3.光动力学治疗 光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后,在激光作用下产生单态氧,使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法。(二)术后辅助治疗1.术后膀胱灌注化疗 TUR-BT术后有10%~67%的患者会在12个月内复发,术后5年内有24%~84%的患者复发,可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期,分别为术后的100~200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关,而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌,但在临床治疗中仍有很高的复发概率,而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题,因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。(1)TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗:TUR-BT术后24小时内完成表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(THP)或丝裂霉素(mitomycin)等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低39%,因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗,但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后,肿瘤复发的概率很低,因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗。(2)术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗:对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌,术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后,建议继续膀胱灌注化疗,每周1次,共4~8周,随后进行膀胱维持灌注化疗,每月1次,共6~12个月。研究显示,非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率,因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时,应延迟或停止灌注治疗,以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发,没有证据显示其能预防肿瘤进展。(3)膀胱灌注化疗的药物:膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关,并且药物浓度比药量更重要。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱,并保留0.5~2小时 (注:膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水,避免尿液将药物稀释。表柔比星的常用剂量为50~80mg,丝裂霉素为20~60mg,吡柔比星为30mg,羟基喜树碱为10~20mg。其他的化疗药物还包括吉西他滨等。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎,程度与灌注剂量和频率相关,TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。 2.术后膀胱灌注免疫治疗(1)卡介苗(BCG):BCG膀胱灌注指征:BCG的确切作用机制尚不清楚,多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗,可以预防膀胱肿瘤的进展。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程,而且由于BCG灌注的副作用发生率较高,对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言,其术后5年肿瘤复发概率为42%~65%,而进展概率为5%~8%,因此,中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发,一般建议采用膀胱灌注化疗,某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面,因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG,以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量:BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答,再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时,一般采用常规剂量(120~150mg);BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时,一般采用低剂量(60~75mg)。研究发现采用1/3剂量BCG灌注治疗中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌时,其疗效与全剂量疗效相同,副作用却明显降低 。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%。需维持BCG灌注1~3年(至少维持灌注1年),因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注,以保持和强化疗效[35,39]。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状,少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等[39]。因此,TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下,不能进行BCG膀胱灌注。(2)免疫调节剂:一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发,包括干扰素、钥孔戚血蓝素(keyhole limpet hemocyanin, KLH)等。3.复发肿瘤的灌注治疗 膀胱肿瘤复发后,一般建议再次TUR-BT治疗。依照TUR-BT术后分级及分期,按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者,建议行BCG灌注治疗[。4.膀胱原位癌的治疗 膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术,术后行BCG膀胱灌注治疗。BCG灌注每周1次,每6周为1个周期,1个周期后有70%完全缓解。休息6周后,进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查,结果阳性者再进行1个周期,共6周的灌注治疗。另有15%的病例获得缓解。休息6周后,重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查,若结果仍为阳性,建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例,应在第3、6、12、18、24、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。BCG治疗缓解率83%~93%,有11%~21%在5~7年内死于该病。无效及不完全反应肿瘤进展率33%~67%。若治疗9个月时未完全缓解或肿瘤复发,则建议行根治性膀胱切除术 。5.T1G3膀胱癌的治疗 T1G3膀胱癌通过BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗,有50%可以保留膀胱。建议先行TUR-BT术,术后2~6周后再次行TUR-BT术。无肌层浸润者,术后行BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗。对于2周期BCG灌注治疗或6个月膀胱灌注化疗无效或复发的病例,建议行根治性膀胱切除术。推荐意见:1. TUR-BT术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。2. 对低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗。3. 对中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,术后单剂即刻膀胱灌注化疗后,应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。4. 对高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌,首选BCG膀胱灌注治疗(至少维持1年)。5.膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(如肿瘤进展、肿瘤多次复发、 Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等),则建议行根治性膀胱切除术。六、肌层浸润性膀胱癌的治疗(一)根治性膀胱切除术根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术,是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗,是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况,结合患者的全身状况进行选择。文献报道浸润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为24%~43%,淋巴结清扫范围可根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定。1.根治性膀胱切除术的指征 根治性膀胱切除术的基本手术指征为T2-T4a, N0-X, M0浸润性膀胱癌,其他指征还包括高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3肿瘤,BCG治疗无效的Tis,反复复发的非肌层浸润性膀胱癌,单靠TUR或腔内手术无法控制的广泛乳头状病变等;挽救性膀胱全切除术的指征包括非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发和膀胱非尿路上皮癌。以上手术指征可独立选用,亦可综合应用。但应除外有严重合并症(心、肺、肝、脑、肾等疾病)不能耐受根治性膀胱切除术者。2.根治性膀胱切除术的相关事项 根治性膀胱切除术的手术范围包括:膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端,并行盆腔淋巴结清扫术;男性应包括前列腺、精囊,女性应包括子宫、附件。近年来有研究对男性是否应将前列腺完整切除,女性是否应切除阴道及尿道提出疑问。如果手术尿道切缘阳性,原发肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部,则需考虑施行全尿道切除。国内有学者认为若肿瘤累及前列腺、膀胱颈、三角区,或多发肿瘤、原位癌,应行全尿道切除术。亦有报道术中尿道远端切缘送快速病理检查,明确有无肿瘤累及,以决定是否需同时行尿道切除术。对于性功能正常的年龄较轻男性患者,保留性神经和精囊的手术可以使半数以上患者的性功能不受影响,但术后需严密随访,并且患者的长期转归有待进一步证实。目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比,腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点,但手术时间并不明显优于开放性手术,而且腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。近来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速,并减少出血量。淋巴结清扫不仅是一种治疗手段,而且为预后判断提供重要的信息。目前主要有局部淋巴结清扫,常规淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫三种。局部淋巴结清扫仅切除闭孔内淋巴结及脂肪组织;扩大淋巴结清扫的范围是:主动脉分叉和髂总血管(近端),股生殖神经(外侧),旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端),髂内血管(后侧),包括腹主动脉远端周围,下腔静脉周围,闭孔,两侧坐骨前和骶骨前淋巴结,清扫范围向上甚至可以扩展至肠系膜下动脉水平;常规淋巴结清扫的范围达髂总血管分叉水平,其余与扩大清扫范围相同;淋巴结清扫术应清除15个以上淋巴结。有学者认为扩大淋巴结清扫对患者有益,可以提高术后的5年生存率。阳性淋巴结占术中切除淋巴结的比例(淋巴结密度)可能是淋巴结阳性高危患者的重要预后指标之一。目前的随机对照研究显示,尽管术前放疗4-6周可以显著的降低浸润性膀胱癌的分期,但并不能显著延长患者的5年生存率。3.根治性膀胱切除术的生存率 随着手术技术和随访方式的改进,浸润性膀胱癌患者的生存率有了较大的提高。根治性膀胱切除术围手术期的死亡率为1.8%~3.0%,主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。患者的总体5年生存率为54.5%~68%,10年生存率为66%。若淋巴结阴性,T2期的5年和10年生存率分别为89%和78%,T3a期为87%和76%,T3b期为62%和61%,T4期为50%和45%。而淋巴结阳性患者的5年和10年生存率只有35%和34%。(二)保留膀胱治疗对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术,或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者,可以考虑行保留膀胱的综合治疗。鉴于浸润性膀胱癌较高的淋巴结转移比例,考虑施行保留膀胱治疗的患者需经过细致选择,对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估,正确选择保留膀胱的手术方式,并辅以术后放射治疗和化学治疗,且术后需进行密切随访。浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种:经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者,可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术:肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者,有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有学者认为对于T2期患者,初次TUR-BT术后4~6周内再次行TUR-BT并结合化疗与放疗有助于保全膀胱。由于单一的治疗无法达到理想的保留膀胱的效果,所以目前保留膀胱的综合治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗。该治疗方案的选择指征必须严格控制,且患者必须具有良好的依从性,才能得到较好的治疗效果。有研究显示,TURBT术后辅以顺铂类化疗方案及放射治疗,患者的治疗有效率可以达到60-80%。但是期间患者必须接受严密的观察,并及时的调整治疗方案。浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱综合治疗的5年总体生存率为45%-73%,10年总体生存率为29%-49%。推荐意见:1.对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术,并同时进行淋巴结清扫。2.如肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部,或手术尿道切缘阳性时,应行全尿道切除术。3.特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择,应辅以放、化疗,并密切随访。七、尿流改道术尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选,包括不可控尿流改道(noncontinent diversion)、可控尿流改道(continent diversion)、膀胱重建(bladder reconstruction)等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况,如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等,并结合患者的要求及术者经验认真选择。泌尿外科医生术前需与患者充分沟通,告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点,取得一致意见后再决定尿流改道方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。神经衰弱、精神病、预期寿命短、肝或肾功能受损、尿道或其它手术切缘阳性的患者对于复杂性尿流改道术属于禁忌证。(一)不可控尿流改道(noncontinent diversion)输尿管皮肤造口术(cutaneous ureterostomy)是一种简单、安全术式。由于输尿管直径小,输尿管皮肤吻合口狭窄发生率高。尿流改道相关的并发症输尿管皮肤造口术要明显低于回、结肠膀胱术。但是,皮肤造口处狭窄和泌尿道感染要高于回肠膀胱术。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。回肠膀胱术(bricker operation)目前仍是一种经典的可选择的术式,主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。早期并发症可达48%,包括尿道感染、肾盂肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄。长期随访结果表明,主要并发症是吻合口并发症(24%)和上尿路的功能和形态学上的改变(30%)。随着随访时间的增加,并发症相应增加,5年并发症为45%,15年并发症增加到94%,后组患者上尿路的改变和尿石形成分别达50%和38%。各种形式的肠道尿流改道中,回肠膀胱术的晚期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式。乙状结肠膀胱术(sigmoid bladder)对于有原发性肠道疾病或严重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱术的患者,可作为回肠膀胱术的替代术式。横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管短的患者可选用。(二)可控尿流改道(continent diversion)1.可控贮尿囊(continent reservior) 可控贮尿囊必须满足肠道去管重建成高容量低压贮尿囊,抗反流和控尿,能自行插管导尿的原则。随访发现该术式早,晚期并发症发生率分别为12%和37%。晚期并发症主要有输尿管狭窄或梗阻、尿失禁、导尿困难和尿路结石,代谢并发症也比较常见。在一项800多名患者的回顾性研究中表明,使用原位阑尾作输出道的回结肠贮尿囊的患者中有23.5%发生吻合口狭窄,使用回肠套叠乳头瓣作输出道的回结肠贮尿囊为15%。10%的患者有结石形成。可控贮尿囊适用于:①预期寿命较长、能耐受复杂手术;②双侧肾脏功能良好可保证电解质平衡及废物排泄;③无上尿路感染;④肠道未发现病变;⑤能自行导尿。2.利用肛门控制尿液术式 利用肛门括约肌控制尿液的术式包括:尿粪合流术,如输尿管乙状结肠吻合术,输尿管结肠、结肠直肠吻合术;尿粪分流术,如直肠膀胱术,直肠膀胱、结肠腹壁造口术。输尿管乙状结肠吻合术由于易出现逆行感染、高氯性酸中毒、肾功能受损和恶变等并发症,现已基本放弃,但这种术式的改良可以减少并发症的发生,所以还被一些治疗中心选择应用。主要用于预期寿命短、手术耐受性差的晚期癌症患者。采用肛门括约肌控制尿液的术式的患者肛门括约肌功能必须良好。患者在站立位不能容纳400~500ml的尿液1小时、神经源性膀胱为利用肛门控制尿液术式的禁忌证。(三)膀胱重建(bladder reconstruction)或原位新膀胱(orthotopic neobladder)近年来,原位新膀胱术逐渐已被各大医疗中心作为一些选择性病例根治性膀胱全切术后尿流改道的主要手术方式。可用于男性和女性患者。肠段的使用末端回肠应用较多,升结肠、盲肠、乙状结肠、胃应用相对较少。此术式主要优点是不需要腹壁造口,提高了生活质量和改变了自身形象。缺点是夜间尿失禁和排尿失败需要导尿或间歇性自我导尿。长期并发症包括昼夜尿失禁(分别为8%~10%,20%~30%)、输尿管肠道吻合口狭窄(3%~18%)、尿潴留(4%~12%)、代谢性疾病、维生素B12缺乏病等。另一缺点是尿道肿瘤复发,尿道肿瘤复发在男性、女性患者中约为1.5%~7%,如膀胱内存在多发原位癌或侵犯前列腺尿道则复发率高达35%。建议术前男性患者常规行前列腺尿道组织活检,女性行膀胱颈活检,或者术中行冷冻切片检查,术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查。原位新膀胱术后生活质量是否好于非可控尿流改道还存在一定的争议。不同类型的原位新膀胱术与回肠膀胱术的总体并发症发生率一致,无明显差别。由于原位新膀胱术患者排尿需通过增加腹压完成,切口疝的发生率要比回肠膀胱高。在不同的新膀胱对比中,并发症发生率无显著差别。输尿管肠道吻合采用抗返流还是非抗返流仍存在着争论,抗返流吻合可保护肾功能,但易发生狭窄,应根据贮尿囊是否低压及术者经验予以选择。原位新膀胱的先决条件是完整无损的尿道和外括约肌功能良好,术中尿道切缘阴性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多发原位癌、骨盆淋巴结转移、高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄以及不能忍受长期尿失禁的患者为原位新膀胱术的禁忌证。(四)腹腔镜手术腹腔镜或机器人辅助下腹腔镜手术已应用于多种尿流改道术,可作为一种选择,现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。目前的技术条件下是否有必要完全在腹腔镜下完成尿流改道仍存在争议。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。腹腔镜下膀胱全切-尿流改道术可在熟练掌握腹腔镜技术,掌握严格的适应证并且在患者的意愿下选择。推荐意见:1. 泌尿外科医生术前需与患者充分沟通,告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点,取得一致意见后再决定尿流改道方式。应重视保护肾功能、提高患者生活质量。2. 原位新膀胱术可选择性地应用于没有任何禁忌证、肿瘤未侵犯尿道、术中尿道切缘阴性等选择性患者。3. 不可控尿流改道术可选择回肠膀胱术。八、膀胱癌的化疗与放疗(一)膀胱癌的化疗10%~15%的肌层浸润性膀胱癌患者在确诊时已出现转移,肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后,高达50%的患者会出现转移,5年生存率为36%~54%。对于T3~T4和(或)N+ M0膀胱癌高危患者,5年生存率仅为25%~35% 。膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感,总有效率为40%~75%,其中12%~20%的患者局部病灶获得完全缓解,约10%~20%的患者可获得长期生存。1.新辅助化疗 对于可手术的 T2~T4a期患者,术前可行新辅助化疗。新辅助化疗的主要目的是控制局部病变,使肿瘤降期,降低手术难度和消除微转移灶,提高术后远期生存率。新辅助化疗后,患者死亡率可下降12%~14%,5年生存率提高5%~7%,远处转移率降低5%,对于T3~T4a患者,其生存率提高可能更明显。新辅助化疗还被用做保留膀胱的手段,但这一方法备受争议。新辅助化疗的疗程尚无明确界定,但至少要用2~3个周期基于顺铂的联合化疗。2.辅助化疗 对于临床T2或T3期患者,根治性膀胱切除术后病理若显示淋巴结阳性或为pT3-4,术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为pT3-4,术后亦可采用辅助化疗。辅助化疗可以推迟疾病进展,预防复发,但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱,因此结果尚无定论[10]。3.对于临床T4a及T4b患者,若CT显示淋巴结阴性或发现不正常淋巴结经活检阴性,可行化疗或化疗+放疗,或手术±化疗(仅限于选择性cT4a患者)。CT显示有肿大淋巴结经活检阳性的,则行化疗或化疗+放疗[11]。4.转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗,尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶。身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗±放疗[12]。全身化疗2~3周期后进行评价,如肿瘤减小或稳定,则追加2周期化疗。如果化疗后肿瘤可手术切除,则术后继续2周期化疗,可延长患者生存期。如未行手术或放射治疗,则最多使用6周期化疗。如化疗2~3周期后评价肿瘤无反应,则应更换化疗方案[11]。已确立以下因素可影响预后:Karnofsky PS≤80%,以及内脏转移是独立的预后差的因素,这些叫“Bajorin”预后因素[13];其他如碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶超过正常、病灶>3个、血红蛋白<10mg/dl等都提示预后差[14,15]。5.动脉导管化疗(intra-arterial chemotherapy) 通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物达到对局部肿瘤病灶的治疗作用,对局部肿瘤效果较全身化疗好,常用于新辅助化疗[16-20]。文献报道,动脉导管化疗+全剂量放疗的完全缓解率可达78%~91%[16,17],动脉导管化疗作为辅助化疗效果不佳。化疗药物可选用MTX/CDDP或单用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等[16,21,22]。6.化疗方案(1)一线化疗方案:三种化疗药物活性较高,顺铂、吉西他滨、紫杉烷。2~3种化疗药物联合效果更好[11]。1) GC(吉西他滨和顺铂)方案:此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案,可被更多患者选用[23,24]。吉西他滨800~1000mg/m2第1、8、15天静脉滴注,顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每4周重复,共2~6个周期[11]。研究显示GC方案的CR为12%-22%【25,26】,PR为33%,中位疾病进展时间为23周,中位总生存时间为13.8个月,较MVAC方案耐受性好[25,26]。2) MVAC(氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案:是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案[29]。氨甲蝶呤30mg/m2第1、15、22天静脉滴注,长春碱3mg/m2第2、15、22天静脉滴注,阿霉素30mg/m2第2天静脉滴注,顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每4周重复,共2~6个周期[11]。两项随机前瞻性研究已经证实MVAC方案效果明显好于单种药物化疗效果[30,31]。多项研究显示此方案的CR为12%-50%,有效率为50%~70%,中位总生存时间为14.8个月[25,26,28]。3)一线替代方案:如不能使用顺铂者,可使用含卡铂或紫杉烷类的化疗方案。但如肾功能正常,卡铂不能替代顺铂[11]。4) 如果联合放疗,则一线化疗可用顺铂单药、顺铂联合5-氟尿嘧啶或丝裂霉素-C联合5-氟尿嘧啶,这些药物可增加放疗的敏感性[2,11]。(2) 二线化疗方案:目前唯一被证实有效的二线化疗药物是长春氟宁。长春氟宁是一种新的第三代长春花碱药品,目标反应率为8.5%-18%,疾病控制率为67%,安全性好,并可延长患者生存【32,33】。其他单药可选用吉西他滨、培美曲塞、紫杉烷、异环磷酰胺等。联合用药可选用TC(紫杉醇和顺铂)方案[34,35],GD(吉西他滨和多西他赛)方案[36],TCa(紫杉醇和卡铂)方案[37],DC(多西他赛和顺铂)3周方案[38],GT(吉西他滨和紫杉醇)方案[39-41],以及CMV(氨甲蝶呤联合长春碱和顺铂)方案,CAP(环磷酰胺联合阿霉素和顺铂)方案[42],GCT(吉西他滨联合顺铂和紫杉醇)方案[43],GCaT(吉西他滨联合卡铂和紫杉醇)方案[44],CGD(顺铂联合吉西他滨和多西他赛)方案,ICP(异环磷酰胺联合顺铂和紫杉醇)方案,等[2,11]。(二)膀胱癌的放疗肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下,为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术,或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术,或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时,可选用膀胱放射治疗或化疗+放射治疗[2]。但对于肌层浸润性膀胱癌,单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术 [41]。1.根治性放疗 膀胱外照射方法包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60~66Gy,每天剂量通常为1.8~2Gy,整个疗程不超过6~7周[46,47]。目前常用的放疗日程为:①50~55Gy,分25~28次完成(> 4周);②64~66Gy,分32~33次完成(> 6.5周)[48]。放疗的局部控制率约为30%~50%[49],肌层浸润性膀胱癌患者5年总的生存率约为40%~60%,肿瘤特异生存率为35%~40%,局部复发率约为30%[50]。欧洲文献报道,T1/ T2期小肿瘤患者可通过膀胱切开(行或未行膀胱部分切除)显露肿瘤后置入放射性碘、铱、钽或铯行组织内近距离照射,再联合外照射和保留膀胱的手术,从而达到治疗目的。根据肿瘤分期不同,5年生存率可达60%~80%[51]。2.辅助性放疗 通过术前4-6周的放疗,可使40-65%的患者肿瘤降期,使10-42%的患者提高局部肿瘤控制率,但根治性膀胱切除术前放疗对延长患者生存是否有益尚不明确[52-55],因此不推荐术前放疗。膀胱全切或膀胱部分切除手术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者,可行术后辅助放疗[56]。3.姑息性放疗 通过短程放疗(7 Gy×3天;3~3.5 Gy×10天)可减轻因膀胱肿瘤巨大造成无法控制的症状,如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的危险,包括腹泻和腹部痉挛疼痛[48,57]。(三)保留膀胱的治疗策略主要针对T2和T3a的尿路上皮癌患者。方法包括单纯经尿道电切手术、经尿道电切手术联合化疗、经尿道电切手术联合放疗、联合放化疗。(1)单纯经尿道电切手术 仅对少部分肿瘤局限于浅肌层、且对肿瘤基底再次分期活检阴性的患者可采用,或对于不适合做全膀胱切除手术或拒绝做全膀胱切除手术的患者也可采用[58]。但基底活检为pT0或pT1的患者中有一半会进展成浸润性膀胱癌而被迫行全膀胱切除,肿瘤特异死亡率占47%[58]。(2)经尿道电切手术联合外放射治疗 主要针对不适合膀胱癌根治术或不能耐受化疗的患者。这组患者5年存活率从30%到60%,肿瘤特异存活率从20%到50%[47,59-62]。(3)经尿道电切手术联合化疗 病理完全反应率可为8-26%[63-65],对T3/T4使用顺铂为基础的化疗,其CR和PR分别为11%和34%[66,67]。3周期化疗后,通过膀胱镜和活检再次评估,如无残余病灶,则也要警惕有残余病灶存在的可能;如病灶仍存在,则行挽救性全膀胱切除[11]。(4)经尿道电切手术联合放、化疗 最大限度经尿道电切手术后,以顺铂为基础的化疗联合放疗可使完全缓解率达到60%-80%,可使40%-45%的患者保留完整膀胱存活4-5年,长期存活达50%-60%(与全膀胱切除相媲美)。如果联合治疗不敏感,则推荐早期行全膀胱切除[50,68,69]。(5)化疗联合膀胱部分切除术 不到5%的肌层浸润型膀胱癌可通过膀胱部分切除达到治愈的目的。可使约27%的患者避免全膀胱切除手术[70]。推荐意见:1.化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。2.全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。3. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前可选择新辅助化疗。4. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前不建议进行新辅助放疗5.化疗应选择含铂类的联合化疗方案,GC方案和MVAC方案为一线化疗方案。6.化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式,但疗效次于根治性手术。7.对需要保留膀胱的患者,可行经尿道切除膀胱肿瘤联合放化疗,但应密切随访。九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访(一)生活质量健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQL)研究目前已被广泛应用于肿瘤和慢性病临床治疗方法的筛选、预防性干预措施效果的评价以及卫生资源分配的决策等方面。但是在国内,对于膀胱癌患者生活质量的研究尚未引起泌尿外科医师的足够重视。膀胱癌患者生活质量评估应包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症(如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等)。生活质量评估主要是通过适宜的量表来完成。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量评估量表包括FACT ( functional assessment of cancer therapy )-G[1],EORTC QLQ-C30[2]和SF (short form)-36[3]。非肌层浸润性膀胱癌患者生活质量的相关研究较少,并且主要集中于术后灌注BCG的患者。随访中发现,非肌层浸润性膀胱癌患者的总体健康严重受损。患者接受第一次TUR-BT时心理健康受损最严重,而躯体功能、躯体角色、情感角色和社会功能在第二次或第三次TUR-BT时受损最严重。如果患者接受第四次或更多次TUR-BT,则除了总体健康外,其他几方面都将回到正常水平。此外,排尿问题(如血尿和尿频、尿急、尿痛等)是术后治疗过程中最为常见的症状,严重影响患者的生活质量,尤其是在治疗早期,但随着治疗的持续尤其是当治疗间期延长后将逐步减轻[4,5]。肌层浸润性膀胱癌患者生活质量研究的焦点是全膀胱切除术后接受不同尿流改道术式者相互之间的比较以及与正常人群之间的比较。总体来讲,接受可控尿流改道或原位新膀胱手术患者的生活质量优于接受非可控性尿流改道手术的患者[6-11],但是也有文献报道指出前者并不优于后者[12-14]。对于接受保留膀胱手术、放疗和/或化疗治疗的肌层浸润性膀胱癌患者,虽然少有文献对其生活质量进行研究,但是膀胱相关并发症的发生率相对较低[15-17]。对患者术后生活质量进行评估时应充分考虑患病时间、患者年龄、性格、相处能力、文化背景、对手术方案及其术后可能面临处境的了解以及患者完成问卷的方式、地点等各种因素的影响。推荐意见:1.泌尿外科医师应该充分重视膀胱癌患者治疗后的健康相关生活质量。2.治疗前,泌尿外科医师应该与膀胱癌患者就治疗方法选择及其并发症进行充分讨论,以使患者治疗后获得最佳的生活质量。(二)膀胱癌的预后因素膀胱癌的预后与肿瘤分级、分期、肿瘤大小、肿瘤复发时间和频率、肿瘤数目以及是否存在原位癌等因素密切相关,其中肿瘤的病理分级和分期是影响预后的最重要因素[18-21]。国内一项研究显示,各期膀胱癌患者5年生存率分别为Ta~T1期91.9%、 T2期84.3%、T3期43.9%、T4期10.2%。各分级膀胱癌患者5年生存率分别为G1级91.4%、 G2级82.7%、 G3级62.6%[22]。对于非肌层浸润性膀胱癌,可以通过EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)制定的一个综合肿瘤数目、大小、复发频率、分级、分期和有无伴发原位癌等6项指标的评分系统来评估TUR-BT术后近期和远期复发及进展的概率(表3~表5),并根据复发的危险性和进展的危险性分别相应的将患者分为低危、中危和高危[23]。近年来随着对肿瘤分子机制认识的加深,许多肿瘤标记物相继被发现可用于膀胱癌的预后判断。研究发现,核基质蛋白22 (NMP-22)、端粒酶(telomerase)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、透明质酸酶 (hyaluronidase, HAase)、增殖相关核抗原Ki-67以及p53基因等均对膀胱癌的预后判断有一定价值[24-28]。但必须指出的是,目前膀胱癌肿瘤标记物的研究尚处于实验室阶段,临床上尚没有一种标记物能准确估计膀胱癌的预后。(三)膀胱癌患者的随访膀胱癌患者治疗后随访的目的是尽早发现局部复发和远处转移,如果有适应证且有可能,应及早开始补救治疗。膀胱癌患者的随访方案目前无前瞻性对照研究证据支持,应该根据预后评估和所采取的治疗方式(如TUR-BT、膀胱切除术、尿流改道方式等)来制定。1.非肌层浸润性膀胱癌的随访 在非肌层浸润性膀胱癌的随访中,膀胱镜检查目前仍然是金标准,泌尿外科医师应该尽可能地帮助患者克服恐惧心理而接受膀胱镜检查。同时一旦发现异常则应该行病理活检。B超、尿脱落细胞学以及IVU等检查在非肌层浸润性膀胱癌的随访中亦有一定价值,但均不能完全代替膀胱镜检的地位和作用[29-33]。所有的非肌层浸润性膀胱癌患者都应该在术后3个月接受第一次膀胱镜检查,但是如果手术切除不完整、创伤部位有种植或者肿瘤发展迅速则需要适当提前[34]。以后的随访应根据肿瘤的复发与进展的危险程度决定。一旦患者出现复发,则治疗后的随访方案须重新开始。推荐意见:1.所有患者应以膀胱镜为主要随访手段,在术后3个月接受第一次复查。2.低危肿瘤患者如果第一次膀胱镜检阴性,则9个月后进行第二次随访,此后改为每年一次直至5年。3.高危肿瘤患者前2年中每3个月随访一次,第三年开始每6个月随访一次,第五年开始每年随访一次直至终身。4.中危肿瘤患者的随访方案介于两者之间,由个体的预后因素决定。2.根治性膀胱切除术后的随访 膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访,随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。根治性膀胱切除术后肿瘤复发和进展的危险主要与组织病理学分期相关,局部复发和进展以及远处转移在手术后的前24个月内最高,24~36个月时逐渐降低,36个月后则相对较低[35]。肿瘤复发通过定期的影像学检查很容易发现,但是间隔多长时间进行检查仍然存在着争论。有学者推荐pT1期肿瘤患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等);pT2期肿瘤患者6个月进行一次上述检查而pT3期肿瘤患者每3个月进行一次。此外,对于pT3期肿瘤患者应该每半年进行一次盆腔CT检查[36]。需要特别指出的是,上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在是有价值的,上尿路肿瘤虽然并不常见,但是一旦发现往往需要手术治疗[37]。根治性膀胱切除术后尿流改道患者的随访主要包括手术相关并发症(如反流和狭窄)、替代物相关代谢问题(如维生素B12缺乏所致贫血和外周神经病变)、尿液贮存相关代谢问题(水电解质紊乱)、泌尿道感染以及继发性肿瘤问题(如上尿路和肠道)等方面。推荐意见:1.根治性膀胱切除术后患者应该进行终身随访。2.随访间隔:pT1期每年一次,pT2期每6个月一次,pT3期每3个月一次。3.随访内容应包括体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等)。对于pT3期肿瘤患者可选择每半年进行一次盆腔CT检查。可选择上尿路影像学检查以排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在。4.尿流改道术后患者的随访主要围绕手术相关并发症、代谢并发症、泌尿道感染以及继发性肿瘤等几方面进行。十、膀胱非尿路上皮癌(一)鳞状细胞癌 (Squamous cell carcinoma, SCC)膀胱鳞状细胞癌(SCC)可分为非血吸虫病性膀胱SCC和血吸虫病性膀胱SCC。诊断主要靠膀胱镜活检。单纯的膀胱SCC患者应选择根治性膀胱切除术,高分级、高分期肿瘤术前放疗有助于预防盆腔复发,在无有效化疗药物的情况下可选择根治性手术之前放疗[1,2]。膀胱SCC的5年生存率约为50%[1,2]。血吸虫病性膀胱SCC的预后相对较好[1]。1.非血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌 细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石等引起的慢性炎症,以及膀胱粘膜白斑、长期留置导尿管等可能与膀胱SCC的发生有关[3-5]。非血吸虫病性膀胱SCC好发于膀胱三角区和侧壁,主要是溃疡和浸润,很少呈乳头样生长,可伴有膀胱憩室或膀胱结石。约8%膀胱SCC发生转移[2]。血尿是主要的临床表现,93%的患者伴有泌尿系统感染[6]。本病单纯放疗效果差[7],根治性膀胱切除术疗效优于放疗[8],术前放疗加根治性膀胱切除术比单纯根治性膀胱切除术效果更好[2]。膀胱SCC是一种化疗抵抗的肿瘤,目前还未发现有效的化疗方案[9]。2.血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌 血吸虫病性膀胱SCC的发生可能与血吸虫存在导致的细菌和病毒感染有关,而非寄生虫本身[10]。维生素A缺乏也可能是膀胱上皮鳞状化生及肿瘤发生的重要原因之一。血吸虫病性膀胱SCC的平均发病年龄比非血吸虫病性膀胱SCC低10~20岁。主要症状是尿频、尿痛和血尿。肿瘤多发于膀胱后壁的上半部分或顶部,很少发生于三角区。确诊主要依靠膀胱镜检查活检以及麻醉状态下仔细的双合诊[11]。根治性膀胱切除术是血吸虫病性膀胱SCC治疗的主要方法。研究显示术前放疗可改善高分级、高分期肿瘤患者的预后[12]。(二)腺癌 (Adenocarcinoma)根据组织来源膀胱腺癌可分为三种类型:原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌、转移性腺癌。诊断主要依靠膀胱镜活检,B超、CT以及MRI等检查可显示肿瘤大小、侵犯范围及临床分期,特别是对脐尿管腺癌,当肿瘤未侵及膀胱粘膜时,膀胱镜检可无异常发现。1.非脐尿管腺癌 非脐尿管腺癌可能因移行上皮腺性化生引起[13]。长期的慢性刺激、梗阻及膀胱外翻则是引起化生的常见原因[14,15]。血吸虫感染也是腺癌发生原因之一,在血吸虫流行地区膀胱腺癌约占膀胱癌的10%[16]。膀胱腺癌主要症状有血尿、尿痛、膀胱刺激症状、黏液尿。原发性膀胱腺癌发生于膀胱三角区及膀胱侧壁,病变进展较快,多为肌层浸润性膀胱癌[16]。非脐尿管腺癌的患者伴腺性膀胱炎比原位癌更常见[17]。临床就诊时大多数已属局部晚期,宜行根治性膀胱切除术以提高疗效。经尿道切除或膀胱部分切除术的疗效差[18-20]。术后辅以放射治疗,可以提高肿瘤无复发生存率[21]。对于进展期和已有转移的腺癌可以考虑化疗,一般采用5-氟尿嘧啶为基础的化疗,M-VAC方案化疗无效[22]。2.脐尿管腺癌 脐尿管腺癌可能与脐尿管上皮增生及其内覆移行上皮腺性化生有关[23,24],约占膀胱腺癌的1/3[25]。脐尿管腺癌只发生在膀胱顶部前壁,膀胱粘膜无腺性膀胱炎和囊性膀胱炎及肠上皮化生,肿瘤集中于膀胱壁,即肌间或更深层,而非粘膜层,可见脐尿管残留[26]。脐尿管腺癌可浸润到膀胱壁深层、脐、Retzius间隙及前腹壁。脐尿管腺癌的治疗主要为手术治疗, 包括扩大性膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术。放疗和化疗的效果不佳[27]。近年来脐尿管腺癌采用扩大性膀胱部分切除术受到重视[28],手术应尽可能的整块切除膀胱顶、脐尿管和脐,切除范围包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线。术后复发和转移是治疗失败的主要原因,一般在术后2年内发生[29]。常见的转移部位是骨、肺、肝和盆腔淋巴结[28]。脐尿管腺癌诊断时往往分期较高,有较高的远处转移风险。美国M.D. Anderson肿瘤中心的经验:边缘阴性与否和淋巴结情况是影响预后的重要因素,总体5年生存率为40%,平均生存46个月[30]。3.转移性腺癌 转移性腺癌是最常见的膀胱腺癌,原发病灶包括来自直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺和卵巢。治疗上以处理原发病为主的综合治疗。(三)未分化癌(小细胞癌 Small cell carcinoma)未分化癌少见,已报道有一种小细胞癌类型,组织学上类似肺小细胞癌。肿瘤好发于膀胱两侧壁和膀胱底部。膀胱小细胞癌瘤体直径往往较大,平均约5cm[31]。与尿路上皮癌相似,膀胱小细胞癌主要通过淋巴转移,不同点在于其更具侵袭性,转移的更早、更快。最常见的转移部位依次为淋巴结、肝脏、骨骼、肺和大脑[32]。就诊时患者往往已有深肌层浸润[33]。膀胱小细胞癌的诊断同尿路上皮癌,但应考虑有无远处转移。膀胱小细胞癌与膀胱尿路上皮癌在CT上的区别是:膀胱小细胞癌广基、无蒂、息肉样改变,向膀胱壁内浸润明显,在未出现膀胱邻近器官或淋巴结转移时往往已侵犯膀胱全层[34]。膀胱小细胞癌细胞病理学特征为零散的、相互孤立、圆形、大小均匀的小细胞,细胞学上相邻的肿瘤细胞缺乏巢状或腺状结构是膀胱小细胞癌最重要的特征[33]。小细胞癌可分为局限期和广泛期,局限期是指任何分期、最大区域淋巴结转移不超过2cm、无远处转移,其余均属广泛期[35]。局限期治疗考虑采用小细胞肺癌的化疗方案做辅助化疗或者新辅助化疗,并联合局部治疗(手术或放疗)[9,35]。研究认为新辅助化疗有助于提高生存率[36]。手术治疗应选择根治性膀胱切除术,病理分期为T3、T4期考虑术后辅助化疗,化疗一般选用顺铂和依托泊甙[31]。广泛期主要采用放疗或/和化疗为主的综合治疗[35]。(四)混合细胞癌混合细胞癌是指原发于膀胱的两种不同类型恶性肿瘤同时出现或并存。通常以鳞癌、腺癌或小细胞癌与尿路上皮癌共生。其病程进展快,恶性程度高,预后极差,治疗上建议行根治性膀胱切除术[37]。根治术后没有证据表明辅助化疗有效(小细胞癌除外)。如果含有小细胞癌的成分,根治性膀胱切除术后根据分期选择小细胞癌的辅助化疗方案[38]。推荐意见:1.膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。2.高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。3.膀胱脐尿管腺癌可选择扩大性膀胱部分切除术,非脐尿管腺癌根治性膀胱切除术后可选择辅助放疗或/和化疗。4.病理分期为T3、T4期膀胱小细胞癌可选择新辅助化疗和术后辅助化疗。推荐意见:1.膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。2.高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。3.膀胱脐尿管腺癌可选择扩大性膀胱部分切除术,非脐尿管腺癌根治性膀胱切除术后可选择辅助放疗或/和化疗。4.病理分期为T3、T4期膀胱小细胞癌可选择术后辅助化疗。
目录一、流行病学及病因学二、病理三、临床表现四、诊断五、治疗六、手术并发症七、预后影响因素八、遗传性肾癌诊断和治疗九、随诊十、肾癌诊治流程图本指南参考《吴阶平泌尿外科学》,欧洲泌尿外科协会(european association of urology,EAU)和美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)的肾细胞癌诊治指南制定,所推荐的方案具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级循证医学证据水平(表-1)。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤,又称肾腺癌,简称为肾癌,占肾脏恶性肿瘤的80%~90%。包括起源于泌尿小管不同部位的各种肾细胞癌亚型,但不包括来源于肾间质以及肾盂上皮系统的各种肿瘤。一、流行病学及病因学肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%,各国或各地区的发病率不同,发达国家发病率高于发展中国家。我国各地区肾癌的发病率及死亡率差异也较大,据全国肿瘤防治研究办公室和卫生部卫生统计信息中心统计我国试点市、县1988~2002年肿瘤发病及死亡资料显示:①1998-1992年、1993-1997年、1998-2002年3个时间段肾及泌尿系其它恶性肿瘤(肾盂、输尿管、尿道)恶性肿瘤的发病率分别为4.26/10万、5.40/10万、6.63/10万,肾及泌尿系其它恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势;②男女患者比例约为2∶1;③城市地区高于农村地区,两者最高相差43倍[4-6]。发病年龄可见于各年龄段,高发年龄50~70岁。肾癌的病因未明。其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关(证据水平Ⅱa),遗传性肾癌或家族性肾癌占肾癌总数的2~4%。不吸烟以及避免肥胖是预防发生肾癌的重要方法(推荐分级B)。非遗传因素引起的肾癌称为散发性肾癌。二、病理㈠大体绝大多数肾癌发生于一侧肾脏,常为单个肿瘤,10%~20%为多发病灶,多发病灶病例常见于遗传性肾癌以及肾乳头状腺癌的患者。肿瘤多位于肾脏上、下两极,瘤体大小差异较大,直径平均7cm,常有假包膜与周围肾组织相隔。双侧发病者(先后或同时)仅占散发性肾癌的2%~4%。国内统计1975例肾癌患者临床资料结果显示:初诊肾癌患者肿瘤最大径0.5cm~30cm,平均值为5.4cm。㈡分类过去的20多年中,WHO共推出3版肾脏肿瘤分类标准,以往应用最广泛的是1981年WHO分类标准(第1版),此分类标准中将肾细胞癌分为透明细胞癌、颗粒细胞癌、乳头状腺癌、肉瘤样癌、未分化癌5种病理类型。1997年WHO根据肿瘤细胞起源以及基因改变等特点制定了肾实质上皮性肿瘤分类标准(第2版),此分类将肾癌分为透明细胞癌(60%~85%)、肾乳头状腺癌或称为嗜色细胞癌(7%~14%)、嫌色细胞癌(4%~10%)、集合管癌(1%~2%)和未分类肾细胞癌(证据水平Ⅱa)。取消了传统分类中颗粒细胞癌和肉瘤样癌2种分型。根据形态学的改变肾乳头状腺癌分为Ⅰ型和Ⅱ型2型。国内统计1699例患者临床资料结果显示:透明细胞癌占89.6%、乳头状肾细胞癌占5.8%、嫌色细胞癌占3.4%、集合管癌占0.2%、未分类肾细胞癌占1%。2004年WHO对1997年的肾细胞癌病理组织学分类进行了修改(第3版),保留了原有肾透明细胞癌、肾乳头状腺癌(Ⅰ型和Ⅱ型)、肾嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌4个分型,将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和髓样癌,此外增加了多房囊性肾细胞癌、Xp11易位性肾癌、神经母细胞瘤伴发的癌、黏液性管状及梭形细胞癌分型。并将传统分类中的颗粒细胞癌归为低分化(高分级)的透明细胞癌,对各亚型中的肉瘤样癌成分在肿瘤组织中所占比例进行描述。推荐采用2004年WHO肾细胞癌病理分类标准(推荐分级B)。㈢组织学分级以往最常用的是1982年Fuhrman四级分类。1997年WHO推荐将Fuhrman分级中的Ⅰ、Ⅱ级合并成一级为高分化、FuhrmanⅢ级为中分化、FuhrmanⅣ级为低分化或未分化。推荐采用将肾癌分为高分化、中分化、低分化(未分化)的分级标准(推荐分级B)。㈣分期2009年AJCC对肾癌TNM分期进行了修订,与2002年版肾癌TNM分期相比有4点变化:①T2期进一步分为T2a(7 cm<肿瘤最大径<10 cm)与T2b(肿瘤最大径≥10 cm)。②肾上腺受侵由(T3a)修改为T4(肾上腺受侵)与M1(肾上腺转移)。③肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期。④淋巴结转移由N0-2简化为N0(无淋巴结转移)与N1(有淋巴结转移)。2009年AJCC定义肾脏的区域淋巴结包括:肾门淋巴结、下腔静脉周围淋巴结、腹主动脉周围淋巴结。推荐采用2009年AJCC的TNM分期和分期(表-2、-3)(推荐分级B)。三、临床表现目前,既往经典血尿、腰痛、腹部肿块“肾癌三联征”临床出现率已经不到15%,这些患者诊断时往往为晚期[1,10]。国外报道无症状肾癌的发现率逐年升高(约占50%)[10]。10%~40%的患者出现副瘤综合征[18],表现为高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。30%为转移性肾癌,可由于肿瘤转移所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状就诊。国内23家医疗中心统计2007年8月至2008年10月收治的1975例初诊肾癌患者临床资料分析结果显示:男:女为2.1:1。患病年龄2岁~93岁,平均年龄为54.54岁,高发年龄41-70岁。无症状肾癌占62.7%。临床表现发生率依次为腰痛(60.5%)、血尿(45.6%)、高血压(12.7%)、贫血(12.8%)、消瘦(11.8%)、肾功能异常(9.1%)、肝功能异常(7.5%)、肿物(7.0%)、发热(5.5%)、血小板计数不正常(5.1%)、其他(21.7%)。术后病理评价结果显示:pT1(63.8%)、pT2(23.0%)、pT3(10.2%)、pT4(2.9%)。pN0(85.6%)、pN1(4.1%)N2(2.3%)Nx(8.1%)。M1(8.9%)。在转移性肾癌患者中转移的脏器发生率依次为肺脏转移48.4%、骨转移23.2%、肝脏转移12.9%、肾上腺转移5.2%、皮肤转移1.9%、脑转移1.3%、其他部位7.10%。其中11.9%的患者为多脏器转移[11]。四、诊断肾癌的临床诊断主要依靠影像学检查。实验室检查作为对患者术前一般状况、肝肾功能以及预后判定的评价指标,确诊则需依靠病理学检查。⒈推荐必须包括的实验室检查项目尿素氮、肌酐、肝功能、全血细胞计数、血红蛋白、血钙、血糖、血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶(推荐分级C)。⒉推荐必须包括的影像学检查项目腹部B超或彩色多普勒超声,胸部X线片(正、侧位)、腹部CT平扫和增强扫描(碘过敏试验阴性、无相关禁忌证者)。腹部CT平扫和增强扫描及胸部X线片是术前临床分期的主要依据(推荐分级A)。⒊推荐参考选择的影像学检查项目在以下情况下推荐选择的检查项目。腹部平片:可为开放性手术选择手术切口提供帮助;核素肾图或IVU检查指证:未行CT增强扫描,无法评价对侧肾功能者;核素骨显像检查指证:①有相应骨症状;②碱性磷酸酶高;③临床分期≥Ⅲ期的患者(证据水平Ⅰb);胸部CT扫描检查指证:①胸部X线片有可疑结节;②临床分期≥Ⅲ期的患者(证据水平Ⅰb);头部MRI、CT扫描检查指证:有头痛或相应神经系统症状患者(证据水平Ⅰb);腹部MRI扫描检查指证:肾功能不全、超声波检查或CT检查提示下腔静脉瘤栓患者(证据水平Ⅰb)。⒋有条件地区及患者选择的影像学检查项目具备以下检查设备的医院以及具有良好经济条件的患者可选择的检查项目。肾超声造影、螺旋CT及MRI扫描主要用于肾癌的诊断和鉴别诊断;正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)或PET-CT检查费用昂贵,主要用于发现远处转移病灶以及对化疗、细胞因子治疗、分子靶向治疗或放疗的疗效评定。⒌肾穿刺活检与肾血管造影检查肾穿刺活检和肾血管造影对肾癌的诊断价值有限(证据水平Ⅲa)。对影像学诊断难以判定性质的小肿瘤患者,可以选择行保留肾单位手术或定期(1~3个月)随诊检查。对年老体弱、或有手术禁忌症的肾癌患者或不能手术的晚期肾癌患者需化疗或其他治疗(如射频消融、冷冻消融等)的患者,治疗前为明确诊断,可选择肾穿刺活检获取病理诊断。五、治疗综合影像学检查结果评价临床分期(clinical stage grouping,cTNM)分期,根据cTNM分期初步制定治疗原则。依据术后组织学确定的侵袭范围进行病理分期(pathological stage grouping,pTNM)评价,如pTNM与cTNM分期有偏差,按pTNM分期结果修订术后治疗方案。㈠局限性肾癌的治疗外科手术是局限性肾癌首选治疗方法。⒈根治性肾切除手术是得到公认可能治愈肾癌的方法。经典的根治性肾切除范围包括:肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、从膈肌脚至腹主动脉分叉处腹主动脉或下腔静脉旁淋巴结以及髂血管分叉以上输尿管。40多年来,对采用经典根治性肾切术治疗肾癌的观念已经发生了部分变化,特别是在手术切除范围的变化(如选择适当病例实施保留同侧肾上腺根治性肾切除术、保留肾单位手术)已经达成共识,治疗方式也不再是单一的开放性手术(如腹腔镜手术、微创治疗)。现代观点认为,符合下列4个条件者可以选择保留同侧肾上腺的根治性肾切除术(证据水平Ⅲa):①临床分期为Ⅰ或Ⅱ期;②肿瘤位于肾中、下部分;③肿瘤<8cm;④术前CT显示肾上腺正常。但此种情况下如手术中发现同侧肾上腺异常,应切除同侧肾上腺。根治性肾切除术可经开放性手术或腹腔镜手术进行。开放性手术可选择经腹或经腰部入路,没有证据表明哪种手术入路更具优势。根治性肾切除术的死亡率约为2%,局部复发率1%~2%。不推荐根治性肾切除术前常规行肾动脉栓塞(推荐分级B)。2009年Blom等报道了欧洲癌症治疗研究泌尿男生殖系协作组进行的一项前瞻性Ⅲ期临床随机对照研究,目的是评价区域淋巴结清扫在局限性肾癌外科治疗中的价值。共入组772例局限性肾癌患者,随机分为根治性肾切除术组(389例)与根治性肾切除+区域淋巴结清扫术组(383例)。中位随访12.6年,结果显示:二组患者中位生存期均为15年,二组患者在并发症发生率、总生存期、疾病进展时间、无疾病进展生存期方面均无明显差别。因此,不推荐对局限性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术。(证据水平Ib,推荐分级A)。⒉保留肾单位手术(nephron sparing surgery,NSS)推荐按各种适应证选择实施NSS(推荐分级B),其疗效同根治性肾切除术(证据水平Ⅲa)。NSS肾实质切除范围应距肿瘤边缘0.5~1.0cm(证据水平IIa),EAU的《肾细胞癌诊治指南》中认为只要能完整切除肿瘤,边缘的厚度不影响肿瘤复发率(证据水平Ⅲa),不推荐选择肿瘤剜除术治疗散发性肾癌。对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例,术中不必常规进行切缘组织冷冻病理检查[47,48]。NSS可经开放性手术或腹腔镜手术进行。保留肾单位手术后局部复发率0~10%,而肿瘤≤4cm手术后局部复发率0~3%。NSS的死亡率为1%~2%。NSS适应证:肾癌发生于解剖性或功能性的孤立肾,根治性肾切除术将会导致肾功能不全或尿毒症的患者,如先天性孤立肾、对侧肾功能不全或无功能者以及双侧肾癌等。NSS相对适应证:肾癌对侧肾存在某些良性疾病,如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病(如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等)患者。NSS适应证和相对适应证对肾肿瘤大小没有具体限定。NSS可选择适应证:对侧肾功能正常,临床分期T1a期(肿瘤≤4cm),肿瘤位于肾脏周边,单发的无症状肾癌患者(证据水平Ⅱb)。临床分期T1b期(肿瘤最大径4-7cm)也可选择实施NSS。⒊腹腔镜手术手术方式包括腹腔镜根治性肾切除术和腹腔镜肾部分切除术。手术途径分为经腹腔、腹膜后及手助腹腔镜。切除范围及标准同开放性手术。腹腔镜手术适用于肿瘤局限于肾包膜内,无周围组织侵犯以及无淋巴转移及静脉瘤栓的局限性肾癌患者,其疗效与开放性手术相当(证据水平Ⅲa)。腹腔镜手术也有一定的死亡率。⒋微创治疗射频消融(radio-frequency ablation,RFA)、冷冻消融(cryoablation)、高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)可以用于不适合手术小肾癌患者的治疗,应严格按适应证慎重选择。微创治疗适应证:不适于开放性外科手术者、需尽可能保留肾单位功能者、有全身麻醉禁忌者、肾功能不全者、肿瘤最大径<4cm且位于肾周边的肾癌患者。⒌肾动脉栓塞对于不能耐受手术治疗的患者可作为缓解症状的一种姑息性治疗方法。一些研究结果显示术前肾动脉栓塞对延长患者生存期、减少术中出血及降低手术后并发症方面并无明显益处。⒍术后辅助治疗pT1b~pT2期肾癌手术后1~2年内约有20%~30%的患者发生转移,随机对照临床研究结果显示手术后辅助的细胞因子治疗(IFN-α、IL-2)、放疗、化疗不能降低复发率和转移率,局限性肾癌手术后尚无标准的可推荐的辅助治疗方案。所有患者均有可能在临床试验中获益,因此,对于高危复发转移的患者推荐积极参与临床试验。㈡局部进展性肾癌的治疗局部进展期肾癌首选治疗方法为根治性肾切除术,而对转移的淋巴结或血管瘤栓需根据病变程度、患者的身体状况等因素选择是否切除。术后尚无标准辅助治疗方案。⒈区域或扩大淋巴结清扫术早期的研究主张做区域或扩大淋巴结清扫术,而最近的研究结果认为区域或扩大淋巴结清扫术对术后淋巴结阴性患者只对判定肿瘤分期有实际意义(证据水平Ⅰb);由于淋巴结阳性患者多伴有远处转移,手术后需联合内科治疗,区域或扩大淋巴结清扫术只对少部分患者有益。⒉肾静脉或/和腔静脉瘤栓的外科治疗多数学者认为TNM分期、瘤栓长度、瘤栓是否浸润腔静脉壁与预后有直接关系[60]。建议对临床分期为T3bN0M0的患者行肾或/和腔静脉瘤栓取出术。不推荐对CT或MRI扫描检查提示有腔静脉壁受侵或伴淋巴结转移或远处转移的患者行此手术。肾静脉或腔静脉瘤栓取出术死亡率约为9%。静脉瘤栓尚无统一的分类方法。推荐采用美国梅约医学中心(Mayo Clinic)的五级分类法:0级:瘤栓局限在肾静脉内;Ⅰ级:瘤栓侵入下腔静脉内,瘤栓顶端距肾静脉开口处≤2cm;Ⅱ级:瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内,瘤栓顶端距肾静脉开口处>2cm;Ⅲ级:瘤栓生长达肝内下腔静脉水平,膈肌以下;Ⅳ级:瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。3.术后辅助治疗局部进展性肾癌根治性肾切除术后尚无标准辅助治疗方案。肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤,单纯放疗不能取得较好效果。术前放疗一般较少采用,不推荐术后对瘤床区进行常规放疗,但对未能彻底切除干净的Ⅲ期肾癌可选择术中放疗或参照转移性肾癌的治疗。㈢转移性肾癌(临床分期Ⅳ期)的治疗转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段,极少数患者可通过外科手术而获得较长期生存。⒈手术治疗⑴肾原发病灶的手术治疗:对体能状态良好、低危险因素(见表-4)的患者应首选外科手术。由美国东南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group,SWOG)和欧洲癌症研究和治疗组织(European Organisation for Research and Treatment of Cancer,ECOG)开展的两项随机对照研究中,减瘤性肾切除联合IFN-α治疗转移性肾癌患者的中位生存时间为13.6个月,而单独IFN-α治疗组为7.8个月,联合治疗组使患者生存期平均延长了5.8个月,死亡危险性降低31%(p=0.002)(证据水平Ⅰb)。对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者可选择姑息性肾切除术、肾动脉栓塞以缓解症状,提高生存质量。转移性肾癌手术死亡率为2%~11%。⑵转移灶的手术治疗:对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者,可视患者的身体状况,转移灶切除手术与肾脏手术同时进行或分期进行。肾癌骨转移的治疗原则:临床研究结果显示,由RCC引起的转移部位中,骨转移占20%~25%。而尸检发现在死于RCC的患者,骨转移率为40%。肾癌骨转移患者的治疗应采用以内科为主的综合治疗,骨转移最有效的治疗方法就是应用手术方法切除转移灶。对可切除的原发病灶或已被切除原发病灶伴单一骨转移病变(不合并其他转移病灶)的患者,应进行积极的外科治疗。承重骨骨转移伴有骨折风险的患者推荐首选手术治疗,可采用预防性内固定术等方法以避免骨事件的发生。已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件者也推荐首选手术治疗:①预计患者存活期>3个月;②体能状态良好;③术后能改善患者的生活质量,有助于接受放、化疗和护理。⒉内科治疗随机对照临床研究结果尚未证明LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞细胞以及IFN-γ治疗转移性肾癌有效。二十世纪90年代起,中、高剂量IFN-α或(和)IL-2一直被作为转移性肾癌标准的一线治疗方案,客观反应率约为15%。有较多临床研究证实,中、高剂量IFN-α(900万单位以上)治疗转移性肾癌患者可较安慰剂PFS延长1倍以上(证据水平Ⅰb),,特别是那些预后因素评分低、中危的肾透明细胞癌患者临床获益的可能性更大。结合我国的具体情况,可将中、高剂量IFN-α作为转移性肾透明细胞癌患者的基本治疗推荐(推荐分级A)。2006年起NCCN、EAU将分子靶向治疗药物(索拉菲尼、舒尼替尼、替西罗莫斯、贝伐珠单抗联合干扰素-α、帕唑帕尼、依维莫斯、厄洛替尼)作为转移性肾癌的一、二线治疗用药(证据水平Ⅰb)。⑴细胞因子治疗1)IL-22004年7月至2006年6月间,在我国进行了单药重组人源化IL-2(Proleukin)皮下注射治疗转移性肾癌的疗效及其安全性研究,该研究为开放、多中心、非对照临床研究。入组41例经病理确诊的转移性肾癌患者。第一周接受IL-2 9MIU Q12h d1-5,后三周9MIU Q12h d1-2,9MIU Qd d3-5,休一周后重复。5周为1个周期,共2-4个周期。5例因毒副反应出组,36例可评价客观疗效,CR 0例,PR 7例(19.4%),SD 16例(44.4%),PD 13例(36.1%),疾病控制率63.9%,中位无疾病进展时间(progression-free survival,PFS)超过12个月。严重不良反应(≥3级)少见,主要表现为多系统1-2级的轻中度不良反应,分别为疲乏感(100%),发热(82.9%),注射部位皮下硬结(68.3%),皮疹/脱屑(43.9%),腹泻(24.4%),呕吐(17.1%),转氨酶升高(39%),血肌酐升高(39%),尿素氮升高(22%),贫血(12.2%),呼吸困难(12.2%)等,大多数不良反应为可逆性。研究结果显示9-18MIU QD剂量水平的IL-2治疗中国人转移性肾癌的疗效与国外高剂量IL-2治疗转移性肾癌的疗效类似,且能延长患者PFS,不良反应以轻中度为主,中国患者能够耐受。中国患者IL-2推荐剂量:18 MIU/d IH.5d/W×1周,9MIU Q12h d1-2,9MIU Qd d3-5×3周,休一周后重复(推荐分级B)美国国家癌症研究所推荐的IL-2方案:大剂量IL-2方案:IL-2、6.0~7.2×105IU/[kg(体重)·8h],15min内静脉注射,第1至5天,第15~19天,间隔9天后重复1次,大剂量应用IL-2有4%的死亡率。小剂量IL-2方案Ⅰ:IL-2、2.5×105IU/kg、IH 5d/W×1,IL-2、1.25×105IU/kg,IH 5d/W×6每8周为一周期。小剂量方案Ⅱ:18 MIU/d IH 5d/W×5~8周2)IFN-αIFN-α推荐治疗剂量(推荐分级A):IFN-α:每次9MIU,i.m.或IH.,3次/周,共12周。可从每次3MIU开始逐渐增加,第1周每次3MIU,第2周每次6MIU,第3周以后每次9MIU。治疗期间每周检查血常规1次,每月查肝功能1次,白细胞计数<3×109/L或肝功能异常及其它严重不良反应时应停药,待恢复后再继续进行治疗。如患者不能耐受每次9MIU剂量,则应减量至每次6MIU甚至每次3MIU。虽然IFN-α联合IL-2可提高对mRCC治疗的有效率,但IFN-α+IL-2与单独应用IFN-α治疗mRCC二组PFS无明显统计学差别。⑵分子靶向治疗2006年4月至2007年8月间,进行了索拉非尼治疗中国晚期肾细胞癌患者安全性及疗效分析的研究,该研究为开放、多中心、非对照临床研究,共入组62例晚期肾癌患者(既往接受过至少一个全身治疗方案),5例因副反应退组,57例患者可评价。全组中位年龄53岁,男性43例,接受索拉非尼400mg bid至少2月。结果CR 1例(1.75%),PR 11例(19.3%),SD 36例(63.16%),疾病控制率达84.21%,中位PFS时间41周。3-4级毒副反应包括手足皮肤反应(16.1%),腹泻(6.45%),高血压(12.9%),白细胞减少(3.2%),高尿酸血症(9.7%)。其疾病控制率(CR+PR+SD)与国外的索拉非尼III期随机双盲对照研究(TARGET试验)的报道一致。推荐索拉非尼用量400mg bid/日(推荐分级B)近2年国内的临床研究结果显示:索拉非尼增量(600mg~800mg bid/日)或索拉非尼(400mg bid)联合IFN-α(3MIU i.m.或IH.每周5次)方案可提高治疗晚期肾癌有效率(证据水平Ⅲb),但相关的毒副反应发生率高于索拉非尼400mg bid/日的治疗方案。⑶化疗用于治疗mRCC的化疗药物主要有吉西他滨(gemcitabine)、氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(Capecitabine)、顺铂(cisplatin),吉西他滨联合氟尿嘧啶或卡培他滨主要用于以透明细胞为主型的mRCC;吉西他滨联合顺铂主要用于以非透明细胞为主型的mRCC;如果肿瘤组织中含有肉瘤样分化成份,化疗方案中可以联合阿霉素。总体来说,化疗对于mRCC有效率较低,约10%~15%左右。化疗联合IFN-α或(和)IL-2也未显示出优势。化疗只作为转移性非透明细胞癌患者的基本治疗推荐(证据水平Ⅲ)。⒊放疗对骨转移、局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移患者,姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。近些年开展的立体定向放疗(γ刀、X刀、三维适形放疗、调强适形放疗)对复发或转移病灶能起到较好的控制作用,但应当在有效的全身治疗基础上进行。肾癌脑转移的治疗原则:尸检结果显示,死于肾癌的患者中15%有脑转移,60%~75%脑转移的患者有临床症状或体征,主要表现为头痛(40%~50%),局灶性神经症状(30%~40%)及癫痫(15%~20%)等症状和体征。肾癌脑转移患者的治疗应采用以内科为主的综合治疗,但对伴有脑水肿症状的患者应加用皮质激素;脑转移伴有其他部位转移的患者,激素和脑部放疗是治疗的重要手段。对行为状态良好、单纯脑转移的患者首选脑外科手术(脑转移灶≤3个)或立体定向放疗(脑转移瘤最大直径≤3~3.5 cm)或脑外科手术联合放疗。六、手术并发症无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌均有可能发生出血、感染、肾周脏器损伤(肝、脾、胰腺、胃肠道)、胸膜损伤、肺栓塞、肾衰竭、肝功能衰竭、尿漏等并发症,应注意预防和适当处理。严重者可因手术导致患者死亡,术前应向患者及家属告知手术风险及可能发生的并发症。七、预后影响因素影响肾癌预后的最主要因素是病理分期,此外,组织学分级、患者的行为状态评分、症状、肿瘤中是否有组织坏死、一些生化指标的异常和变化等因素也与肾癌的预后有关。既往认为肾癌的预后与组织学类型有关,肾乳头状腺癌和嫌色细胞癌的预后好于透明细胞癌;肾乳头状腺癌Ⅰ型的预后好于Ⅱ型;集合管癌预后较透明细胞癌差[80-82]。但一项有关细胞亚型与RCC患者预后的多中心研究结果[83]显示,与TNM分期、癌细胞分级和体能状态评分相比,组织学亚型并不是独立的预后因素,在肿瘤的分期、分级相同情况下各亚型之间的预后没有显著性差异(证据水平Ⅱa)。2001年,加利福尼亚大学洛杉机分校(university of California Los Angeles,UCLA)的Zisman等对661例接受过根治性肾切除术患者的临床资料进行回顾性分析总结,依据于1997年肾癌病理分期、病理分级和ECOG生活质量评分3项指标,将肾癌术后复发或转移的风险分成I、II、III、IV、V组5组,建立了UISS(UCLA Integrated Staging System)肾癌预后多因素评分系统。2005年UCLA的Lam等[85]应用UISS肾癌预后多因素评分系统对559例病理诊断为局限性或局部进展性肾癌患者的预后进行回顾性总结,将患者术后复发或转移的危险程度简化为低、中、高危3组,对无淋巴结或全身转移的肾癌患者,符合肿瘤分期为T1、核分级1-2分、ECOG评分0三项的患者则划归为低危组,而符合T3、核分级2-4分、ECOG评分≥1分三项或T4的患者均划归为高危组,余则划归为中危组。低危、中危和高危组患者的5年生存分别为90%、62%和42%。转移性肾癌预后的危险因素评分见表4。八、遗传性肾癌诊断和治疗已明确的遗传性肾癌包括[10]:①VHL综合征;②遗传性肾乳头状腺癌;③遗传性平滑肌瘤病肾癌;④BHD(Birt-Hogg-Dube)综合征。(一)遗传性肾癌的诊断要点①患病年龄以中、青年居多,有/无家族史;②肾肿瘤常为双侧、多发,影像学上具有肾癌的特点;③有上述综合征的其他表现,如VHL综合征可合并中枢神经系统及视网膜成血管母细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤、肾囊肿等改变;④检测证实相应的染色体和基因异常。(二)遗传性肾癌的治疗VHL综合征报道较多,其他类型的遗传性肾癌仅见个案报道或小样本病例报道。大部分遗传性肾癌与VHL综合征的治疗方法和原则相近。VHL综合征肾癌治疗原则:肾肿瘤直径<3cm者观察等待,当肿瘤最大直径≥3cm时考虑手术治疗,以NSS为首选,包括肿瘤剜除术。九、随诊随诊的主要目的是检查是否有复发、转移和新生肿瘤。尚不能确定经济、合理的随诊内容和随诊时限,主管医师可结合当地医疗条件、患者病情等参考以下内容进行。第一次随诊可在术后4~6周进行[1,2],主要评估肾脏功能、失血后的恢复状况以及有无手术并发症。对行NSS的患者术后4~6周行肾CT扫描,了解肾脏形态变化,为今后的复查做对比之用[2]。常规随诊内容包括:①病史询问;②体格检查;③血常规和血生化检查:肝、肾功能以及术前检查异常的血生化指标,如术前血碱性磷酸酶异常,通常需要进一步复查,因为复发或持续的碱性磷酸酶异常通常提示有远处转移或有肿瘤残留。如果有碱性磷酸酶异常升高或(和)有骨转移症状如骨痛,需要进行骨扫描检查。碱性磷酸酶升高也可能是肝转移或副瘤综合征的表现;④胸部X线片(正、侧位)。如经济条件许可,最好行胸部CT扫描检查;⑤腹部超声波检查。腹部超声波检查发现异常的患者、NSS以及T3~T4期肾癌手术后患者需行腹部CT扫描检查,可每6个月1次,连续2年,以后视具体情况而定。各期肾癌随访时限:①T1~T2:每3~6个月随访一次连续3年,以后每年随访一次;②T3~T4:每3个月随访一次连续2年,第3年每6个月随访一次,以后每年随访一次;③VHL综合征治疗后:应每6个月进行腹部和头部CT扫描1次。每年进行一次中枢神经系统的MRI检查,尿儿茶酚胺测定,眼科和听力检查。2010年NCCN《肾癌临床实践指南》肾癌专家组建议采用该系统判定局限性或局部进展性肾癌术后复发或转移的危险程度,并依据危险程度的高低决定患者随访的时间间隔以及随访检查的项目。采用该方案有利于对患者选择性地进行影像学检查,避免过度的医疗行为或忽视随诊检查,对低危患者延长随诊检查时间间隔及减少检查项目,对高危患者则需进行重点监测。对于低危组患者,术后5年内每年进行1次胸部CT扫描,并在术后24个月和48个月时进行腹部CT检查。而对于区域淋巴结转移的患者,术后3、6、12、18、24和36个月时需进行胸部和腹部CT检查,随后每年均需进行[3]。
输尿管口囊肿(Ureterocele)又称为输尿管囊肿、输尿管膨出、输尿管下端囊性扩张,是指膀胱粘膜下输尿管末端组织呈囊性扩张性病变。输尿管口囊肿结构外层为膀胱粘膜,中间为肌纤维和结缔组织,内层为输尿管粘膜。【病因学】输尿管口囊肿的病因目前尚不清楚,多数学者认为它的发生可能与以下原因有关:①胚胎时期,位于输尿管芽和尿生殖窦间的Chwalle膜延迟破溃,导致输尿管末端扩张及输尿管开口狭窄;②输尿管芽分化异常。输尿管芽延迟从中肾管分离,导致输尿管末端扩张;③输尿管远端组织胚胎发育停滞。与近端输尿管相比,输尿管口囊肿膨出部缺乏肌束而且肌细胞体积较小,肌肉中没有厚肌原纤维,提示输尿管远端组织在胚胎发育时,肌肉发育可能发生停滞;④炎症和创伤可能形成输尿管开口狭窄,导致输尿管向膀胱内脱垂而形成输尿管口囊肿。【诊断】根据输尿管口囊肿位置可分为单纯型(15%)与异位型(80%)。单纯型输尿管口囊肿完全位于膀胱内,较输尿管口正常位置略有偏移,体积较小,多见于成人。异位型输尿管口囊肿位于膀胱颈或后尿道,40%为双侧,80%异位型输尿管口囊肿同时伴发重复肾畸形,而且多发生于上半肾的输尿管,因此常导致上半肾发育不良、功能减退或无功能。一、临床表现(一)尿路感染输尿管口囊肿容易继发尿路感染,出现发热、尿频、尿急、尿痛症状,并反复发作。如输尿管囊肿开口于尿道或会阴,发生感染时尿道口或会阴部可见脓性分泌物。(二)上尿路梗阻由于输尿管口囊肿易引起膀胱输尿管反流,常导致同侧输尿管扩张和肾积水。体积较大的异位输尿管口囊肿,不仅因压迫作用引起同侧重复肾畸形下半肾输尿管梗阻,少数情况下甚至可压迫对侧输尿管,导致对侧上尿路积水。临床上患者可因腰部胀痛和腰部肿块症状就诊。(三)排尿困难异位输尿管口囊肿位于膀胱颈或后尿道时,可表现排尿不畅、尿流中断及尿潴留。女性异位输尿管口囊肿可经尿道口脱出,呈红色的粘膜囊样肿物。(四)伴发尿路结石输尿管口囊肿内可合并结石,可出现肾绞痛及血尿症状。二、影像学检查(一)超声检查(B超)(推荐)B超检查简单,经济,无创伤,可作为初诊和筛选的首选方法。B超可以了解输尿管口囊肿在膀胱内的确切位置、大小和形态。输尿管口囊肿在B超检查时的典型表现为在膀胱三角区侧方见到圆形或椭圆形囊性肿块,其内为均匀的无回声暗区,囊壁薄而边缘光滑,可随输尿管蠕动呈周期性增大或缩小。(二)静脉尿路造影(IVU)(推荐)KUB+IVU是最基本的检查方法,可观察双侧肾和输尿管及膀胱的情况,了解肾功能及有无泌尿系畸形和结石。膀胱内输尿管口囊肿IVU的典型表现为输尿管末端一椭圆或圆形实影,周围绕以透明环,呈“眼镜蛇头”或球状阴影。(三)排泄性尿道膀胱造影(VCUG)(可选择)排泄性尿道膀胱造影可确定输尿管口囊肿的大小和位置,还可判断有无膀胱输尿管反流,明确有无尿液反流和反流程度对选择治疗方式十分重要。(四)膀胱镜检查(可选择)膀胱镜检可见患侧输尿管口附近有球形或椭圆形囊肿,囊壁表面光滑,血管清晰,囊肿有节律性充盈和萎陷。如果输尿管口显示不清,静脉注射靛胭脂有助于观察输尿管口。由于输尿管口囊肿可随膀胱内压增加而变小,有漏诊可能,膀胱镜检查应作为诊断的辅助检查。(五)磁共振水成像(MRU)(可选择)由于MRU具有多维扫描及重建特点,可清晰显示全尿路,尤其适合于检查引起肾脏和输尿管结构改变的原因和部位,但价格昂贵。MRU可清楚显示输尿管口囊肿、重复肾畸形,特别是对于异位输尿管口囊肿并重复肾畸形肾显影不良的患者,MRU可以提供准确的上尿路情况,对手术选择有重要意义。【治疗】应根据患者年龄、输尿管口囊肿体积、囊肿类型、是否合并重复肾畸形、肾功能、有无膀胱输尿管反流等综合考虑,选择治疗方案。治疗原则是解除梗阻、保护肾功能、预防感染并防止膀胱输尿管反流。一、单纯型输尿管口囊肿的治疗二、异位型输尿管口囊肿的治疗
泌尿男生殖系先天性疾病诊治(一)膀胱输尿管反流膀胱输尿管反流(Vesicouretericreflux,VUR)是指各种原发或继发原因引起的膀胱尿液反流至输尿管或肾盂、肾盏的非正常生理现象。VUR易造成输尿管和肾积水,继发性感染和结石,损害肾功能,进而可导致肾瘢痕、肾萎缩、肾功能衰竭等一系列反流性肾病(RN),严重者进展为终末期肾病(ESRD),是小儿透析和肾移植的主要原因之一。【诊断】一、临床表现尿路感染为最常见临床症状,5岁以下的小儿反复发生尿路感染要考虑VUR发生的可能性。患儿可表现为尿频、尿急、尿痛、发热。发生无菌性反流时患儿可表现为肾绞痛和膀胱充盈或排尿时腰部疼痛。部分患儿以急性肾盂肾炎症状就诊,表现为患侧腰部疼痛、发热。双侧严重VUR患儿易发生肾性高血压。二、辅助检查(一)尿常规和细菌培养(推荐)尿常规可判断患者有无尿路感染,细菌培养+药敏有助于选择抗生素进行合理的治疗。(二)排泄性膀胱尿道造影(VCUG)(推荐)VCUG是确诊VUR的基本方法及分级的标准技术。根据VCUG的检查结果,国际反流研究委员会将VUR分为五级:Ⅰ级:尿液反流到不扩张的输尿管。Ⅱ级:尿液反流至不扩张的肾盂肾盏。Ⅲ级:输尿管、肾盂、肾盏轻、中度扩张,杯口轻度变钝。Ⅳ级:中度输尿管迂曲和肾盂肾盏扩张。Ⅴ级:输尿管、肾盂肾盏严重扩张,乳头消失;输尿管扭曲;肾实质内反流。VUR反流的分级有助于选择治疗方案。(三)肾闪烁显像(推荐)锝-二巯基丁二酸(99mTc-DMSA)闪烁显像可评估双肾皮质功能,作为间接的手段以诊断反流本身、检测反流相关的肾脏损害、急性肾盂肾炎的变化和随访和有无肾瘢痕。根据99mTc-DMSA扫描摄影征象将肾瘢痕分为四级:Ⅰ级:一处或两处瘢痕,Ⅱ级:两处以上的瘢痕,但瘢痕之间肾实质正常,Ⅲ级:整个肾脏弥漫性损害,类型似阻梗性肾病表现,即全肾萎缩,肾轮廓有或无瘢痕,Ⅳ级:终末期、萎缩肾、几乎无或根本无DMSA摄取(小于全肾功能的10%)。(四)尿动力学检查(可选择)尿动力学检查用于尿失禁或残余尿阳性的病例,以便证实下尿路功能性异常。在因底椎裂或VCUG证实有后尿道瓣膜所致的继发性反流时尿动力检查更为重要。(五)膀胱镜检查(可选择)膀胱镜对于诊断VUR的价值不大。对于拟非手术治疗的患者,膀胱镜检查可了解其它解剖异常如双输尿管畸形和异位输尿管开口。(六)超声检查(B超)(可选择)通过B超可初步评估双肾形态及实质厚度、肾输尿管积水情况。但B超对肾瘢痕检测具有局限性,对VUR不能分级。(七)静脉肾盂造影(IVU)(可选择)IVU可显示肾和输尿管积水情况,评估肾实质厚度和有无泌尿系畸形,但诊断肾瘢痕的敏感性低于放射性核素扫描。【治疗】VUR治疗原则为预防尿路感染,防止肾功能持续损害和相关并发症的发生。应根据患者临床症状、VUR反流程度、患侧肾功能、年龄、是否存在尿路畸形、并发症等选择具体治疗方式。(一)观察等待(二)药物治疗(三)手术治疗手术适应症:①1~5岁患儿,反流级别为Ⅳ~Ⅴ度;②>5岁的女性患儿;③I~Ⅲ度患儿在随访过程中,反流级别加重者;④药物治疗不能有效控制尿路感染或尿路感染反复发作;⑤存在尿路畸形如异位输尿管开口。手术治疗包括开放手术、腹腔镜手术、内镜治疗。【随访】药物治疗的患儿需严密监测与随访,直至反流消失。常规随访内容包括监测患儿血压、肾功能和尿常规和细菌培养,治疗12~18个月后行VCUG,反流改善不明显者可考虑手术治疗。手术治疗后的VUR患儿随访主要是了解手术效果、有无手术并发症如输尿管狭窄等。但具体随访项目和随访时限目前国内外相关研究文献都没有明确报道,尚不统一,可结合当地医疗条件和根据患者具体情况进行安排。通常内镜治疗后可选VCUG随访,手术后3个月患儿可行超声检查除外上尿路梗阻,其后随访应包括血压测定和尿液分析。
(一)膀胱输尿管反流膀胱输尿管反流(Vesicoureteric reflux,VUR)是指各种原发或继发原因引起的膀胱尿液反流至输尿管或肾盂、肾盏的非正常生理现象。VUR易造成输尿管和肾积水,继发性感染和结石,损害肾功能,进而可导致肾瘢痕、肾萎缩、肾功能衰竭等一系列反流性肾病(RN),严重者进展为终末期肾病(ESRD),是小儿透析和肾移植的主要原因之一。本指南主要对原发性VUR小儿的流行病学、病因、诊断、治疗进行阐述,对继发性VUR不做详细阐述。【流行病学】我国小儿VUR发病率约为0.6%。25%-40%VUR的患儿伴有肾盂肾炎,平均诊断年龄为2~3岁。新生儿发病率中男孩高于女孩,但随着年龄增长,女孩的发病率逐渐高于男孩,平均发病为男孩的4~6倍。 VUR多见于5岁以下小儿,年长小儿少见。【病因学】VUR病因可能是多因素的,包括种族和遗传、年龄等。白色人种的发病率是黑色人种的10倍。VUR患儿的同胎兄弟或姐妹发病率可达30%,VUR患者后代发病率可高达70%。原发性VUR多见于小儿,病因包括先天性膀胱输尿管壁段肌层发育不全、先天性膀胱粘膜下输尿管缩短或缺如、异位输尿管开口、Waldeyers鞘先天异常等,都可造成膀胱输尿管连接部瓣膜功能不全,导致VUR的发生。【诊断】一、临床表现尿路感染为最常见临床症状,5岁以下的小儿反复发生尿路感染要考虑VUR发生的可能性。患儿可表现为尿频、尿急、尿痛、发热。发生无菌性反流时患儿可表现为肾绞痛和膀胱充盈或排尿时腰部疼痛。部分患儿以急性肾盂肾炎症状就诊,表现为患侧腰部疼痛、发热。双侧严重VUR患儿易发生肾性高血压。二、辅助检查(一)尿常规和细菌培养(推荐)尿常规可判断患者有无尿路感染,细菌培养+药敏有助于选择抗生素进行合理的治疗。(二)排泄性膀胱尿道造影(VCUG)(推荐)VCUG是确诊VUR的基本方法及分级的标准技术。根据VCUG的检查结果,国际反流研究委员会将VUR分为五级:Ⅰ级:尿液反流到不扩张的输尿管。Ⅱ级:尿液反流至不扩张的肾盂肾盏。Ⅲ级:输尿管、肾盂、肾盏轻、中度扩张,杯口轻度变钝。Ⅳ级:中度输尿管迂曲和肾盂肾盏扩张。Ⅴ级:输尿管、肾盂肾盏严重扩张,乳头消失;输尿管扭曲;肾实质内反流。VUR反流的分级有助于选择治疗方案。(三) 肾闪烁显像(推荐)锝-二巯基丁二酸(99mTc-DMSA)闪烁显像可评估双肾皮质功能,作为间接的手段以诊断反流本身、检测反流相关的肾脏损害、急性肾盂肾炎的变化和随访和有无肾瘢痕。根据99mTc-DMSA扫描摄影征象将肾瘢痕分为四级:Ⅰ级:一处或两处瘢痕,Ⅱ级:两处以上的瘢痕,但瘢痕之间肾实质正常,Ⅲ级:整个肾脏弥漫性损害,类型似阻梗性肾病表现,即全肾萎缩,肾轮廓有或无瘢痕,Ⅳ级:终末期、萎缩肾、几乎无或根本无DMSA摄取(小于全肾功能的10%)。(四)尿动力学检查(可选择)尿动力学检查用于尿失禁或残余尿阳性的病例,以便证实下尿路功能性异常。在因底椎裂或VCUG证实有后尿道瓣膜所致的继发性反流时尿动力检查更为重要。(五)膀胱镜检查(可选择)膀胱镜对于诊断VUR的价值不大。对于拟非手术治疗的患者,膀胱镜检查可了解其它解剖异常如双输尿管畸形和异位输尿管开口。(六)超声检查(B超)(可选择)通过B超可初步评估双肾形态及实质厚度、肾输尿管积水情况。但B超对肾瘢痕检测具有局限性,对VUR不能分级。(七)静脉肾盂造影(IVU)(可选择)IVU可显示肾和输尿管积水情况,评估肾实质厚度和有无泌尿系畸形,但诊断肾瘢痕的敏感性低于放射性核素扫描。【治疗】VUR治疗原则为预防尿路感染,防止肾功能持续损害和相关并发症的发生。应根据患者临床症状、VUR反流程度、患侧肾功能、年龄、是否存在尿路畸形、并发症等选择具体治疗方式。(一)观察等待对于<1岁的患儿,可观察等待。因为随着年龄增长,81%的Ⅰ~Ⅱ度和48%Ⅲ~Ⅴ度的患儿,VUR有自然消退的可能。反流患儿应定时排尿;避免憋尿;鼓励二次排尿,因反流的存在,第一次排尿后,反流到输尿管的尿液又回到膀胱,因此在2~3分钟后患儿需再次排尿。男性患儿如存在包皮过长,可行包皮环切术。(二)药物治疗对于1~5岁患儿,反流级别在Ⅰ~Ⅲ度,可先行药物治疗。治疗原则为预防感染,防止感染对肾脏的损害。患儿应长期预防性服用小剂量、肾毒性低、广谱、高效的抗生素,以控制感染。药物治疗应坚持服用到反流消失。治疗过程应定期进行影像学检查。(三)手术治疗手术适应症:①1~5岁患儿,反流级别为Ⅳ~Ⅴ度;②>5岁的女性患儿;③I~Ⅲ度患儿在随访过程中,反流级别加重者;④药物治疗不能有效控制尿路感染或尿路感染反复发作;⑤存在尿路畸形如异位输尿管开口。手术治疗包括开放手术、腹腔镜手术、内镜治疗。1.开放手术 手术原则为延长膀胱粘膜下输尿管长度,重新建立抗反流机制。目前较常用的术式有Lich-Gregoir术、Politano-Leadbetter术、Cohen术、Psoas-Hitch术等,手术成功率可高达92%~98%。以Cohen膀胱输尿管再吻合术最为常用,即切开膀胱后,充分游离一段病变输尿管,将此段输尿管埋入膀胱粘膜,形成一新的隧道,使膀胱粘膜下输尿管延长,达到抗反流目的。2.腹腔镜手术 有一些小样本利用腹腔镜手术治疗VUR。虽然随访表明术后疗效与开放手术相当,但腹腔镜手术学习曲线长,手术时间明显长于开放手术。因此目前不推荐将腹腔镜手术作为常规手术治疗。3. 内镜治疗 近年有一些报道采用生物材料如聚四氟乙烯凝胶、聚二甲基硅氧烷、聚醣酐/透明质酸共聚物等,经内镜注射到膀胱粘膜输尿管下,改变输尿管口形态或缩紧输尿管开口达到抗反流目的。最近一项Meta分析表明,经内镜注射治疗后,Ⅰ~Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ度VUR患儿的治愈率分别达到78.5%、72%、63%、51%。虽然内镜治疗近期疗效尚可,但远期效果还有待进一步研究。4、术后并发症 常见并发症有术后VUR无改善、术后输尿管狭窄、血尿、脓毒血症、术后无尿等。【随访】药物治疗的患儿需严密监测与随访,直至反流消失。常规随访内容包括监测患儿血压、肾功能和尿常规和细菌培养,治疗12~18个月后行VCUG,反流改善不明显者可考虑手术治疗。手术治疗后的VUR患儿随访主要是了解手术效果、有无手术并发症如输尿管狭窄等。但具体随访项目和随访时限目前国内外相关研究文献都没有明确报道,尚不统一,可结合当地医疗条件和根据患者具体情况进行安排。通常内镜治疗后可选VCUG随访,手术后3个月患儿可行超声检查除外上尿路梗阻,其后随访应包括血压测定和尿液分析。(二)肾脏囊性疾病肾脏囊性疾病,是以肾脏出现“囊性病变”为特征的一大类疾病。依病因分类,肾囊性病多数属先天性,少数是后天性的以及未定性的。肾囊性病分类如表1。一、单纯性肾囊肿单纯性肾囊肿(Simple renal cysts,SRC)是最常见的肾脏囊性疾病。随年龄增大而增加,50岁以上人群高达25%以上。可单侧单发或多发,也可双侧多发。通常无症状,偶有压迫症状。【一】病因学既往一般认为本病的成因是单一的后天因素,但目前不少学者认为有遗传因素参与。单纯性肾囊肿起源于一段扩张的肾小管(可能是近曲小管)。这段扩张的肾小管逐渐分化独立成囊肿。【病理】囊肿多发生在肾皮质表面,外向性生长,位于皮质深层及髓质的囊肿相对少见。邻近肾窦的皮质囊肿称为肾盂旁囊肿。囊肿多为单腔,圆形或卵圆形,直径通常1~5 cm(有时可达10 cm以上),囊壁薄,内衬单层扁平上皮或立方上皮,通常不连续,也可能缺乏上皮层。囊肿外层有纤维组织构成,散在浸润的单核细胞。若有炎症,囊壁可能增厚甚至钙化。囊液清亮透明琥珀色,含微量蛋白。约5%囊液呈血性,即所谓出血性囊肿;其中半数囊壁可能有恶变。【诊断】(一)临床表现通常无症状,多因健康查体或其它疾病作影像学检查时偶然发现。罕有大到可触及的囊肿。最常见的自觉症状是患侧肾区疼痛。囊内出血或继发感染疼痛加剧。部分患者可能出现血尿或蛋白尿。6.4%可能肉眼血尿;40%可能镜下血尿;12%可能蛋白尿。血尿或蛋白尿的程度与囊肿大小无关。囊肿会随病程延长而增大。速度不定,一般比较缓慢;若增大迅速,要注意出血或癌变可能。(二)辅助检查单纯性囊肿首选B超检查。如超声检查结果可疑或模棱两可,CT扫描是必要的。CT扫描,良性囊肿的标准包括:①囊肿界限锐利,平滑薄壁;②囊内液体均一,通常密度< 20HU,高密度见于囊液高蛋白质或囊肿出血;③囊肿无增强。【治疗】单纯性肾囊肿进展缓慢,预后良好。无自觉症状或压迫梗阻等影像学改变者,很少需要外科干预,定期影像复查即可。一般认为需要外科处理的指征是:①有疼痛症状或心理压力者;②大于4cm或有压迫梗阻影像学改变者;③有继发出血或怀疑癌变者。治疗方法包括囊肿穿刺硬化术,开放性肾囊肿去顶减压术,或腹腔镜囊肿去顶减压术等。无水酒精穿刺硬化术,对小于8cm的囊肿,有效率接近80%,应推荐为首选。随着腹腔镜技术的普及,腹腔镜肾囊肿去顶减压术,有望成为大于8cm的囊肿治疗的金标准。开放手术,如果不是为了解除囊肿造成的压迫梗阻症状或切除可疑癌变病灶,而仅仅是以消除囊肿为目的,不应推荐。【预后】进展缓慢,预后良好。随年龄增长,囊肿数目和体积均增加,但数目增加快于体积。如果CT发现可疑的单纯性肾囊肿,应重复扫描。二、常染色体显性遗传多囊肾病常染色体显性遗传多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)亦称多囊肾(成人型)。起因于编码多囊蛋白的PKD1和PKD2基因突变。囊肿发育的遗传机制上,需要有“二次打击”,即体细胞的正常PKD等位基因突变,这点解释了为何ADPKD发病较晚。症状主要包括高血压、肾功能衰竭。后期往往需要透析维持生命。治疗的目标是控制血压,减缓慢性肾功能衰竭的进展。ADPKD常并发其它器官疾病,特别是颅内动脉瘤。【病因学】ADPKD是常染色体显性遗传,有近100%的外显率。虽然是一遗传性疾病,影响到肾的每一个细胞,但囊肿仅涉及1%~2%的肾单位或集合管;这一现象支持“二次打击”假说,或必须发生异常等位基因的突变。5%~8%的病例无家族史,是基因自发突变的结果。【病理】肾体积增大,结构被囊肿破坏。肾长可超40 cm,重可达5 kg。 囊肿大小从几毫米到几厘米,在髓质和皮质分布相对均匀。囊液由清亮到血性,清浊不等。显微镜下,病变肾单位的各段均囊性扩张,囊肿脱离肾小管。虽然肾单位各段均可受累,但来自集合管的囊肿最大最多。囊肿内衬单层扁平上皮或立方上皮。受囊肿压迫的肾组织间质纤维化,肾小管萎缩,慢性炎症和血管硬化。【诊断】(一)临床表现ADPKD患者多在40岁开始出现症状,表现为腰痛或间歇性血尿;可出现高血压和慢性肾功能不全;50%将自然进展至肾功能衰竭。病程个体差异很大。10%~20%的患者有尿酸盐或草酸钙肾结石。三分之一至二分之一的患者曾有肾脏感染病史,包括囊肿感染和肾盂肾炎(女性多于男性)。脓肿形成并扩展至肾周,是严重的并发症,死亡率60%。ADPKD肾细胞癌(RCC)发生概率1%~5%。动脉瘤因伴发高血压而加重,出血概率5%~10%。肝囊肿是最常见的肾外表现。肝囊肿发生率随年龄增加(30岁20%;60岁后75%)并可导致慢性疼痛。虽然囊肿可广泛累及肝脏,但肝功能不受影响。其他肾外病变包括,心瓣膜病,憩室病,脑动脉瘤,胰腺囊肿,精囊囊肿等。体格检查可触及巨大肾脏和肝脏。(二)辅助检查ADPKD超声检查为首选,其诊断标准,依据患者年龄而定。小于30岁双肾中任一肾至少2个囊肿;30~60岁双肾中每一肾至少2囊肿;超过60岁每一肾至少4个囊肿。CT对于出血性囊肿、囊肿壁或囊肿间实质钙化、以及合并肝囊肿的诊断率高。对比增强CT,能显示残存功能肾实质的数量。怀疑囊肿恶变或感染,应行对比增强CT检查。肾功能不全者慎用对比增强CT。应对患者进行颅内动脉瘤筛选,可选择磁共振血管成像(MRA)。【治疗】1.内科治疗 没有特效药物能治愈囊肿本身,仅是治疗肾囊性病的并发症,如高血压、感染、疼痛等。一般来说,130/80mmHg是高血压的控制目标。中度高血压可通过限食钠盐(小于100mEq/d),血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)能有效控制ADPKD的高血压。2.外科治疗 经皮穿刺抽吸减压可有效控制症状。严重疼痛、反复严重出血,难以控制的感染,尤其是体积特别大的多囊肾,手术切除可能是首选。肾切除与肾移植可同时进行,给移植肾创造空间,并缓解多囊肾的相关症状。囊肿减压术,包括穿刺抽吸和去顶减压术,对缓解残存正常肾脏组织压力有一定作用。推荐后腹腔镜囊肿减压术;不推荐双侧同期施行开放性减压手术。【预后】ADPKD肾功能不全,通常在30岁后出现,45%于60岁进展至终末期肾功能衰竭。 三分之一病人死于肾功能衰竭,三分之一死于高血压肾病(HTN)的并发症,6%~10%死于蛛网膜下腔出血。三、髓质海绵肾髓质海绵肾(Medullary sponge kidney, MSK)是与遗传和发育相关的先天性异常。以肾椎体近乳头部的集合管囊状扩张,椎体切面呈多孔状或海绵状为病理特征。临床表现和治疗似肾结石。【一】病因学本病是具有家族史和遗传(显性或隐性)倾向的发育异常。其发病机制为输尿管芽上升和分支形成集合管过程中,集合管远段异常增大和扩张。【二】病理MSK大体观,肾脏大小正常。标本切面,囊腔位于肾椎体乳头部,大小1~7.5mm(1~3 mm最常见),呈多孔状或海绵状。70%的病例是双侧。显微镜观,集合管囊状扩张,内衬立方或扁平上皮。扩张的集合管约半数含结石。扩张的集合管周围炎性浸润。【诊断】(一)临床表现 大多数MSK病人无症状。通常是成人因肾结石做X线检查时被发现,多为双侧受累。15%~20%的草酸钙和磷酸钙肾结石病人患有MSK。病人也可能有血尿或尿路感染(UTI)病史。约10%的病人反复发生肾结石、菌尿症和肾盂肾炎。(二)辅助检查MSK腹平片可能正常,也可能显示髓质肾钙质沉积像(表现为多个离散的肾椎体结石簇)。IVU呈现“花束”或“画刷”征象。CT扫描显示皮髓质交界处钙化。【治疗】MSK合并肾结石者,鼓励保持每日2L左右尿液。高尿钙患者可口服噻嗪类利尿剂。因为大多病例结石是双侧多发,对位于集合管的结石,可考虑ESWL治疗。但当结石进入肾盂或输尿管,引起梗阻者,要尽快采取措施解除梗阻。【随访】MSK进展慢预后好。应有规律的超声和尿液分析,检测结石或感染情况。(三)输尿管口囊肿输尿管口囊肿(Ureterocele)又称为输尿管囊肿、输尿管膨出、输尿管下端囊性扩张,是指膀胱粘膜下输尿管末端组织呈囊性扩张性病变。输尿管口囊肿结构外层为膀胱粘膜,中间为肌纤维和结缔组织,内层为输尿管粘膜。【流行病学】输尿管口囊肿目前发病率报道不一,Campbell等报道输尿管口囊肿小儿尸检发生率为1/4000,而Uson等报道为1/500。女性发病率是男性的4倍,左侧多于右侧,双侧发病约占10%,我国目前未有明确的发病率报道。【病因学】输尿管口囊肿的病因目前尚不清楚,多数学者认为它的发生可能与以下原因有关:①胚胎时期,位于输尿管芽和尿生殖窦间的Chwalle膜延迟破溃,导致输尿管末端扩张及输尿管开口狭窄;②输尿管芽分化异常。输尿管芽延迟从中肾管分离,导致输尿管末端扩张;③输尿管远端组织胚胎发育停滞。与近端输尿管相比,输尿管口囊肿膨出部缺乏肌束而且肌细胞体积较小,肌肉中没有厚肌原纤维,提示输尿管远端组织在胚胎发育时,肌肉发育可能发生停滞;④炎症和创伤可能形成输尿管开口狭窄,导致输尿管向膀胱内脱垂而形成输尿管口囊肿。【诊断】根据输尿管口囊肿位置可分为单纯型(15%)与异位型(80%)。单纯型输尿管口囊肿完全位于膀胱内,较输尿管口正常位置略有偏移,体积较小,多见于成人。异位型输尿管口囊肿位于膀胱颈或后尿道,40%为双侧,80%异位型输尿管口囊肿同时伴发重复肾畸形,而且多发生于上半肾的输尿管,因此常导致上半肾发育不良、功能减退或无功能。一、临床表现(一)尿路感染输尿管口囊肿容易继发尿路感染,出现发热、尿频、尿急、尿痛症状,并反复发作。如输尿管囊肿开口于尿道或会阴,发生感染时尿道口或会阴部可见脓性分泌物。(二)上尿路梗阻由于输尿管口囊肿易引起膀胱输尿管反流,常导致同侧输尿管扩张和肾积水。体积较大的异位输尿管口囊肿,不仅因压迫作用引起同侧重复肾畸形下半肾输尿管梗阻,少数情况下甚至可压迫对侧输尿管,导致对侧上尿路积水。临床上患者可因腰部胀痛和腰部肿块症状就诊。(三)排尿困难异位输尿管口囊肿位于膀胱颈或后尿道时,可表现排尿不畅、尿流中断及尿潴留。女性异位输尿管口囊肿可经尿道口脱出,呈红色的粘膜囊样肿物。(四)伴发尿路结石输尿管口囊肿内可合并结石,可出现肾绞痛及血尿症状。二、影像学检查(一)超声检查(B超)(推荐)B超检查简单,经济,无创伤,可作为初诊和筛选的首选方法。B超可以了解输尿管口囊肿在膀胱内的确切位置、大小和形态。输尿管口囊肿在B超检查时的典型表现为在膀胱三角区侧方见到圆形或椭圆形囊性肿块,其内为均匀的无回声暗区,囊壁薄而边缘光滑,可随输尿管蠕动呈周期性增大或缩小。(二)静脉尿路造影(IVU)(推荐)KUB+IVU是最基本的检查方法,可观察双侧肾和输尿管及膀胱的情况,了解肾功能及有无泌尿系畸形和结石。膀胱内输尿管口囊肿IVU的典型表现为输尿管末端一椭圆或圆形实影,周围绕以透明环,呈“眼镜蛇头”或球状阴影。(三)排泄性尿道膀胱造影(VCUG)(可选择)排泄性尿道膀胱造影可确定输尿管口囊肿的大小和位置,还可判断有无膀胱输尿管反流,明确有无尿液反流和反流程度对选择治疗方式十分重要。(四)膀胱镜检查(可选择)膀胱镜检可见患侧输尿管口附近有球形或椭圆形囊肿,囊壁表面光滑,血管清晰,囊肿有节律性充盈和萎陷。如果输尿管口显示不清,静脉注射靛胭脂有助于观察输尿管口。由于输尿管口囊肿可随膀胱内压增加而变小,有漏诊可能,膀胱镜检查应作为诊断的辅助检查。(五)磁共振水成像(MRU)(可选择)由于MRU具有多维扫描及重建特点,可清晰显示全尿路,尤其适合于检查引起肾脏和输尿管结构改变的原因和部位,但价格昂贵。MRU可清楚显示输尿管口囊肿、重复肾畸形,特别是对于异位输尿管口囊肿并重复肾畸形肾显影不良的患者,MRU可以提供准确的上尿路情况,对手术选择有重要意义。【治疗】应根据患者年龄、输尿管口囊肿体积、囊肿类型、是否合并重复肾畸形、肾功能、有无膀胱输尿管反流等综合考虑,选择治疗方案。治疗原则是解除梗阻、保护肾功能、预防感染并防止膀胱输尿管反流。一、单纯型输尿管口囊肿的治疗对于体积小,无临床症状和相关并发症的单纯性输尿管口囊肿,不需要治疗,可定期复查。对于并发尿路梗阻或尿路感染的单纯型输尿管口囊肿,可先行经尿道输尿管口囊肿切开术或囊壁部分切除术。术后复查提示如果有膀胱输尿管反流,可行抗反流的输尿管膀胱再吻合术。如果患侧肾功能严重受损或无功能,则可考虑行同侧肾+输尿管切除术。二、异位型输尿管口囊肿的治疗重复肾畸形异位型输尿管口囊肿,如果同侧肾功能良好,可先选择经尿道输尿管口囊肿切开术或囊壁部分切除术,术后复查提示如果有膀胱输尿管反流,可行抗反流的输尿管膀胱再吻合术。如同侧上半肾发育不良、功能严重减退或无功能,则可考虑同侧上半肾+输尿管切除;如果术后仍有症状,再考虑行输尿管残端切除。【预后与随访】大部分输尿管口囊肿患者术后可获得治愈。具体随访项目和随访时限目前国内外文献都没有明确报道,尚不统一,可结合当地医疗条件和根据患者具体情况进行安排。随访项目可选择尿常规、B超及VCUG等(四)先天性肾盂输尿管连接部梗阻先天性肾盂输尿管连接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction, UPJO)定义为因先天性肾盂输尿管连接部发育不良、发育异常或受到异位血管纤维索压迫等因素引起肾盂输尿管连接部梗阻,导致肾盂内尿液向输尿管排泄受阻,伴随肾集合系统扩张并继发肾损害。肾集合系统的扩张并不等于存在梗阻。如何准确界定是否存在梗阻非常困难,一般认为梗阻是指尿液排泄受到影响,假如不加以处理将出现肾损害的状况。【流行病学】先天性UPJO是小儿肾积水的主要原因,可见于各个年龄组,约25%的患者在1岁内被发现,50%于5岁前被诊断。近年来,随着产前B超检查的普及,约60%患儿的肾积水在胎儿期即被发现。先天性UPJO的发生率没有确切的统计资料,在欧美国家大约是1/500~1/1500新生儿,男女发病比例为2:1,其中2/3发生在左侧,10%~40%的患儿为双侧发病。先天性肾盂输尿管连接部梗阻是胎儿肾脏集合系统扩张最常见的原因,约占44~65%。【病因学】引起先天性UPJO的病因很多,其确切病因尚不十分明确,大致可归纳为3类。1.管腔内狭窄主要有肾盂输尿管连接部狭窄、瓣膜、息肉和肾盂输尿管高位连接等。其中狭窄是肾盂输尿管连接部梗阻最常见的原因(占87%),主要表现为UPJ处肌层肥厚、纤维组织增生。狭窄段断面直径为1~2mm,常伴有高位输尿管开口。肾盂输尿管瓣膜为一先天性皱襞,可含有肌肉。息肉多呈葵花样。高位肾盂输尿管连接可由胎生各种畸形所致,亦可为继发性病变引起,多伴肾旋转不良。2.管腔外压迫最常见原因为来自肾动脉主干或腹主动脉供应肾下极的迷走血管或副血管,跨越肾盂输尿管连接部使之受压。单纯的异位血管骑跨UPJ是否造成UPJO还存在争议,有可能是同时存在的UPJ内在管腔狭窄引起肾盂扩张积水,在此基础上,异位血管骑跨UPJ增加了肾盂排空的阻力,进一步加重了UPJO。此外,还有纤维索带压迫或粘连等导致肾盂输尿管连接部扭曲。3.动力性梗阻其特点是肾盂输尿管连接部不存在管腔受压或狭窄,梗阻原因是由于肾盂输尿管交界肌层排列失常或胶原纤维过多,阻碍蠕动波传导,逆行造影输尿管导管能顺利通过,但却有明显肾积水。神经分布异常及平滑肌发育缺陷也是造成动力性梗阻的原因。【诊断】一、病史询问推荐项目1、UPJO的临床表现根据确诊年龄而异。儿童期患者常有疼痛,可伴有肉眼血尿及尿路感染,绝大多数患儿能陈述上腹或脐周痛,大龄患儿还可明确指出疼痛来自患侧腰部。伴恶心、呕吐者,常与胃肠道疾病混淆。2、成人的先天性UPJO常因慢性腰背部疼痛或急性肾绞痛检查而发现,部分患者因腹部或脊柱区域的其它疾病进行影像学检查时偶然发现。3、大量饮水后出现腰痛是该病的一个特点,因利尿引起肾盂突然扩张所致。4、婴儿阶段常以扪及上腹部肿物为主要临床表现。5、部分患者可合并肾结石,出现肾绞痛、血尿等症状。6、扩张的肾盂受到外力作用发生破裂,表现为急腹症。7、扩张的集合系统压迫肾内血管导致肾脏缺血,反射性引起肾素分泌增加,可引起高血压。8、双侧肾积水或单侧肾积水晚期可有肾功能不全表现。患儿生长缓慢、发育迟缓、喂养困难或厌食等。二、B超是最常用的筛查手段,推荐项目。1、产前B超多数先天性肾积水可以用超声检出。通常在妊娠16~18周时能够通过超声检查发现胎儿肾脏,在妊娠第28周是评价胎儿泌尿系统的最佳时期。如果发现尿路扩张,应该注意肾脏实质厚度、肾积水、输尿管积水、膀胱容量、膀胱排空情况和羊水量等情况。B超发现肾盂增大而不伴输尿管扩张,需考虑UPJO可能。B超测量胎儿肾盂横断面的前后径(anteroposterior diameter, APD)是评价肾积水的一项常用指标,多数文献以妊娠任何阶段APD≥5mm诊断为肾积水。Lee RS经过meta分析后以APD将胎儿肾积水做以下分度:肾积水分度APD(mm)妊娠中期妊娠晚期轻度≤7≤9中度7~109~15重度≥10≥15胎儿期B超诊断肾积水者应在出生后密切复查。新生儿的B超检查一般推荐在48小时后进行,以避开因暂时的生理性脱水而导致的无尿期。但对于严重病例如双侧肾积水、孤立肾、羊水过少等,则应出生后立刻行B超检查。B超检查应观测以下指标:肾盂径线、肾盏扩张程度、肾脏大小、肾实质厚度、皮质回声、输尿管、膀胱壁以及残余尿量。出生后的B超检查如未发现肾积水,也应该于4周后复查再次评价。三、肾图推荐项目肾图是最常用的评价肾脏排泄功能受损严重程度的诊断方法,可测定肾小球滤过功能和显示上尿路是否存在梗阻。正常情况下,同位素在肾内浓集达到高峰后下降至一半所需时间(即半量排泄时间,T1/2)为4~8min。T1/2<10min可视为正常;10min≤T1/2≤20min 提示肾盂出口可能存在梗阻;T1/2≥20min提示肾盂出口存在梗阻。普通肾图难以区分功能性排泄缓慢与器质性梗阻,当排泄期C段曲线持续上升达15min而不降时,可行利尿性肾图,以鉴别梗阻性质。当注射利尿剂后,短时间内尿量增加,尿流加快,若淤积在肾盂中的尿液不能加快排出,原来的梗阻型肾图曲线没有迅速出现下降段,则存在器质性梗阻。用于利尿性肾图的放射性药物有99mTc-MAG3(锝-亚锡巯乙甘肽)、99mTc-DTPA(锝-喷替酸盐)以及123I-OIH(碘-邻碘马尿酸)。首选使用99mTc-MAG3,因其不但有碘化马尿酸钠的生物动力学特性,而且有着良好的显像与可接受的99mTc剂量。四、排尿性膀胱尿道造影(Voiding cystourethrography, VCUG)推荐项目新生儿肾积水中,需要与UPJO相鉴别的疾病还有膀胱输尿管反流、后尿道瓣膜、输尿管疝、膀胱憩室及神经源性膀胱等。约有25%的UPJO患儿同时存在与肾盂扩张无关的膀胱输尿管反流。当患儿B超发现肾积水伴输尿管扩张或双侧肾积水时应进行VCUG。但这项检查可能会带来逆行尿路感染,需加以注意。五、静脉尿路造影(IVU)可选择项目IVU可显示扩张的肾盂肾盏,造影剂突然终止于UPJ,其下输尿管正常或不显影。当患侧肾脏集合系统显影不佳时,可延迟至60或120min摄片,必要时还可延至180min摄片以提高诊断率。当UPJO合并肾结石时,应进行IVU检查。六、CT血管造影(CTA)可选择项目CTA对于异位血管骑跨UPJ诊断的敏感性91% ~100%,特异性96%~100%。但费用昂贵,不作为常规。当考虑施行UPJ内镜下切开术时,应进行CTA检查以明确是否存在异位血管。七、MR尿路造影(MRU)与MR血管造影(MRA)可选择项目可以显示尿路扩张情况,对是否存在异位血管骑跨UPJ准确性达86%。特别适合于肾功能不全、对碘造影剂过敏或上尿路解剖结构复杂者。但费用昂贵,不作为常规。八、肾盂压力-流量测定(Whitaker Test)、经皮肾穿刺造影、输尿管肾盂逆行造影具有一定的创伤性,可能诱发尿路感染,对于婴幼儿实际操作也较繁琐,仅作为协助诊断的备选手段。【治疗】一、产前治疗肾积水在产前阶段得以诊断之后,最重要的是让患儿父母充分理解病情。积水很严重的肾脏仍然能够具有相当的肾功能;但严重发育不全或者发育异常的肾脏则预后较差。胎儿期肾积水程度的定量评估可能有助于预测出生后是否需要干预治疗。妊娠晚期APD>7mm预测出生后泌尿系统异常的阳性预测值为69%。文献表明APD<10mm的患儿出生后无需抗生素治疗或外科手术等干预治疗;而apd apd="">15mm者分别有23%和64%需要干预治疗。一项前瞻性研究显示APD>15mm者至少有80%出生后需要外科干预。子宫内干预治疗基本不予推荐,仅在有很好经验的中心进行。二、非手术治疗当UPJO合并尿路感染时,需选用敏感抗生素控制尿路感染。内科保守治疗而对于UPJO本身是无效的。Sidhu的一项meta分析发现Ⅰ、Ⅱ度肾积水病例非手术治疗有98%可以得到改善;Ⅲ、Ⅳ度肾积水仅有51%得以改善。非手术治疗者,B超检查应于出生后3个月、1岁、2岁、5岁、10岁进行复查,发现肾积水加重或肾皮质变薄需复查同位素肾图以评价肾功能。一旦肾功能受损进行性加重或肾发育不良,就需要采取干预治疗。三、手术治疗1、手术目的:解除肾盂出口梗阻,从而最大限度的恢复肾功能和维持肾脏的生长发育。2、手术指征:诊断UPJO的患者,发现如下情况之一时应手术治疗:T1/2超过20min;分侧肾功能受损(患侧GFR<40%)、在非手术治疗随访中发现B超下肾盂前后径(APD)增大以及Ⅲ、Ⅳ度扩张。当合并患侧腰痛、高血压、继发结石形成或是反复尿路感染也应考虑手术治疗。若肾功能完全丧失或合并肾积脓应考虑行肾切除术。3、手术方式:伴随着各种微创技术的发展,UPJO的外科治疗不断出现新进展,在开放性手术的基础上已经发展形成了腔内途径和腹腔镜途径的修复性手术,近年来还出现了机器人辅助的腹腔镜UPJO整形手术。概而言之,目前UPJO的外科手术主要有肾盂成形术和腔内肾盂切开术两大类。肾盂成形术分为离断性肾盂成形术(Anderson-Hynes肾盂成形术)和非离断性肾盂成形术(FoleyY-V肾盂成形术、螺旋型补片肾盂成形术)等方式,既可以通过开放性手术,也可以通过腹腔镜途径来修复UPJO;腔内肾盂切开术属微创手术,在内窥镜下应用冷刀、电刀、激光等器械施行肾盂出口梗阻部位内切开,有经皮肾顺行肾盂切开与经输尿管逆行肾盂切开两种入路。以下介绍离断性肾盂成形术和腔内肾盂切开两种最主要的手术方式。(1)离断性肾盂成形术Anderson-Hynes离断性肾盂成形术应用最为广泛,是UPJO修复手术的金标准,适合于包括腔内梗阻、腔外压迫、高位连接等各种类型的UPJO病例,这种手术的总体成功率为90~99%。该术式的基本要求是形成漏斗状肾盂,无渗漏的缝合,吻合口无张力,保证肾盂输尿管连接部位的通畅排泄。一般术后放置输尿管支架管2~6周。开放性手术与腹腔镜手术的成功率及并发症发生率相似,可以根据医生本人的经验及掌握技术情况选择。腹腔镜手术可以采用经腹腔入路或经腹膜后入路手术。有条件的单位也可采用机器人辅助的腹腔镜手术。(2)腔内肾盂切开术腔内肾盂切开术主要适用于狭窄段小于2cm且肾盂无过度扩张的患者;以及离断性肾盂成形术失败患者。总体成功率低于肾盂离断成形术,介于76%~90%之间。可以顺行经皮肾镜途径进行肾盂内切开,也可逆行经输尿管镜进行狭窄段切开。术中要求将狭窄部位全层切开,推荐采用冷刀或钬激光在直视下将狭窄段朝后外侧方向切开,以尽量避开可能存在的异位血管。与冷刀或钬激光内切开相比,Acucise气囊扩张的成功率最低,并发症也更多。若术中发现肾盂内有脓性液体引流出,应暂停手术,待感染控制后再行内切开术。腔内肾盂切开术一般术后放置输尿管支架管6周,经皮肾镜手术者可放置或不放置肾造瘘管。腔内肾盂切开术不适用于:狭窄段较长(超过2cm)、异位血管骑跨UPJ、患侧肾功能严重减退、或是肾盂过度扩张需行肾盂修剪成形的患者。【随访】对UPJO的术后随访主要依靠患者的主观症状与影像学检查来了解有无复发。但是临床观察发现,相当多的病人即使再次出现梗阻,早期都可能没有任何症状,由此必须强调术后客观指标随访的重要性。随访时间从拔除内支架管后开始计算,至随访期间发现治疗失败终止。拔除内支架管2~4周后行影像学检查,以后间隔3、6、12个月各做一次,再每年一次,共计2年,若出现症状亦需检查。腔内肾盂切开术后患者需随访至少3年。治疗成功的标准为症状消失,肾积水减轻,肾功能好转或稳定在一定的水平,影像学检查显示排空正常。一、B超检查推荐项目可以初步了解手术前后肾积水的改善情况,若肾积水加重,则提示梗阻复发,对UPJO的随访有一定价值,但B超不能了解分肾的功能及排空情况,对肾积水的判断因人而异,带有一定的主观性。二、利尿性肾图推荐项目作为一种无创的检查方法,是UPJO诊断、随访以及术后评估一项重要手段,不但可了解分肾的功能,更重要的是通过利尿后肾图时间-活性曲线下降的情况,可鉴别出肾盂张力性下降导致的假性梗阻以及是否真正有机械性梗阻存在。三、静脉尿路造影(IVU)可选择项目IVU可以了解双肾的功能及排泄情况,但对于肾盂张力性下降及肾功能减退的病例,则无法获取足够的信息来判断有无梗阻。四、肾盂压力-流量测定(Whitaker Test)不推荐项目可用于鉴别可疑的病例,<12 cmH2O可排除梗阻,>20cmH2O说明有梗阻存在。但由于这是一种有创的检查方法,且误差较大,并不适合UPJO的定期随访。(五)先天性尿道下裂先天性尿道下裂(hypospadias)指先天性尿道发育不健全,以致尿道开口于正常位置(龟头顶端中央)的下端、阴茎腹侧的任何部位,多伴有阴茎下曲。【流行病学】国外报道尿道下裂发病率为0.4~8.2/1000,美国国家出生缺陷调查系统显示:尿道下裂发病率在1970年为2.02‰,1993年增加到3.97‰,提示在发达国家发病率有逐年增加的趋势,但在发展中国家未见相关报道。【病因学】形成尿道的尿生殖褶发育不全,使尿道沟不能完全闭合是尿道下裂产生的主要原因。现认为尿道下裂由多种因素引起:(一)遗传因素1、基因突变:常见的有Ⅱ型5α- 还原酶(SRD5A2) 、3β- 羟类固醇脱氢酶、17α- 羟化酶的缺陷、3β- 羟类固醇脱氢酶(3βHSD) 和17α- 羟化酶的缺陷与尿道下裂的发生有关;2、睾酮生成不足,转化障碍,5α- 还原酶异常,阴茎雄激素受体(AR)缺乏,与雄激素受体结合的双氢睾酮(DTH)不足都可影响男性生殖道发育;3、性分化相关基因如SRY、SOX9、WT1、HOX 以及DAX1 等基因均与尿道下裂的发生有一定的相关性;4、 染色体畸变:尿道下裂染色体核型分析对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病基因、发病机制以及确定临床诊断、选择治疗方案等均有非常重要的意义。对于家族性尿道下裂,遗传因素相对宫内环境因素,更是一个主要原因。(二)环境因素已有大量研究表明,环境中存在大量化学物质,一部分可以产生抗雄激素效应,一部分自身具有或可以同雌激素受体结合产生拟雌激素作用,从而干扰生物体的内分泌机能,此类化学物质包括了多种杀虫剂、杀真菌剂、除草剂及工业化学物质。此外, 既有弱的雌激素作用, 也同时具有抗雌激素样作用的植物雌激素也已被认为能导致雄性动物生殖系统的发育异常。植物雌激素包括源于食物中的植物性雌激素、谷物中的真菌性雌激素。外源性抗雄激素在性分化关键期,母体接触这些药物有可能增加胎儿尿道下裂发生的风险。动物实验证实孕酮能导致大鼠雄性后代出现尿道下裂,,病例对照研究发现孕激素可能增加患尿道下裂的危险性,且发现体外受精儿在母体内第8 周时暴露于外源性孕酮后,尿道下裂的发病率为正常对照组的5倍。外源性孕激素常被用于国人的避孕和先兆流产的治疗,, 这有可能增加胎儿尿道下裂的风险。(三)其他因素母亲孕前自然流产史、孕期发生先兆流产、孕早期感冒伴发热、孕中期用抗感染和/ 或解热止痛药、父亲职业性接触农药、胎儿低出生体重等都可能增加胎儿发生尿道下裂的危险。父亲的生育能力及母亲的年龄和初产与尿道下裂之间的关系也成为关注的危险因素。母体因素也是后代尿道下裂发病的影响因素,孕期前3个月母亲吸烟会增加尿道下裂的风险。母亲本身基础疾病也可能增加尿道下裂的患病风险。有研究发现母亲高血压增加了尿道下裂的发病率。【诊断】(一)临床表现主要表现以下三个方面:1. 异位尿道开口,尿道口可出现在正常尿道口近端至会阴部的任何部位。2. 阴茎发育短小,多数合并阴茎向腹侧弯曲。3. 包皮的异常分布,阴茎头背侧包皮冗赘呈帽状堆积,腹侧包皮在中线未能融合而呈V形缺损,包皮系带缺如。其它还伴有阴茎扭转,阴囊融合不全,阴茎阴囊转位,睾丸下降异常或隐睾,腹股沟疝等。(二)诊断及鉴别诊断先天性尿道下裂的诊断比较容易,自出生时就表现为尿道口位于正常尿道口与会阴部之间,多数合并阴茎下弯,即异位尿道开口和/或无阴茎下弯,凭此体检外观特点即可确定诊断。一般在出生时应进行明确诊断,有些包皮过多长,尿道口不可见时需翻出龟头才能明确尿道外口位置。同时明确有无伴随其它的异常如隐睾或睾丸下降不全,交通性鞘膜积液或腹股沟疝等。严重尿道下裂同时伴有双侧隐睾,很难从外观上与两性畸形相区别,有时需要通过B超检查和性染色体的鉴定及内分泌检查以排除两性间体及先天性肾上腺增生。并需要注意检查有否伴发泌尿生殖系其他畸形。(三)分型国内通常根据尿道外口位置不同通常分为:阴茎头/冠状沟型;阴茎型;阴茎阴囊型;会阴型等四型。国外多采用按阴茎下弯矫正后尿道口新位置分为:前型(阴茎头型,冠状沟型及冠状沟下型),中间型(阴茎远段型,阴茎中段型和阴茎近段型),后型(阴茎阴囊型,阴囊型和会阴型)。后一分型能准确反映尿道下裂的严重程度,建议采用后一种分型方法。【治疗】(一)治疗时机先天性尿道下裂矫正的手术时间,一般在6个月至18个月为宜,此时阴茎已发育到一定大小,适合手术操作,同时也可尽早减除患儿家长的焦虑。分期手术者,第二期手术应在第一期手术后6个月以上,待局部瘢痕软化稳定,血供建立良好后再行二期尿道手术。学龄前应完成所有治疗。手术目标:阴茎下弯完全矫正,阴茎头下曲常表现为球状阴茎头,也应恢复其正常圆锥状;尿道口位于阴茎头尖,其大小合适;阴茎外形满意,接近正常,能站立排尿,成年后能进行正常性生活。术前应向患儿家属详细交代可能发生的并发症及手术风险,使患儿家属理解并支持手术治疗。(三)阴茎下弯的矫正阴茎下弯通常可以通过阴茎皮肤脱套及切除阴茎腹侧瘢痕组织矫正下曲,大多数患者的下曲与尿道板及其结缔组织无因果关系。阴茎皮肤松解后仍残存下曲,则多由阴茎海绵体发育异常所致,多通过阴茎海绵体背侧折叠术来矫正下曲。(四)一期手术目前对尿道下裂的修复多主张一期完成,由于尿道下裂患者的情况各不相同,而术者的技巧、经验和惯用术式也不一样,所以对一期术式的选择不能强求一致。主张根据不同尿道下裂类型选用不同术式,一般应根据有无阴茎下弯、尿道口的形状及位置、尿道板的完整程度、包皮及阴茎皮肤多少、阴茎及阴囊大小和术者经验等来选择术式。1、前型尿道下裂手术术式此类手术特点是可不做复杂尿道成形,仅利用异位尿道口周围皮肤作为修复尿道的材料,手术相对简单,成功率较高。(1)尿道板切开卷管尿道成形术(TIP术) (推荐)Snodgrass于1994年首先报告尿道板纵切卷管尿道成形术,目前已成为主流的尿道成形方法,尤其适用于前型及中间型尿道下裂的修复,已作为首选术式。(2)尿道口前移阴茎头成形术(推荐)适用于阴茎无下曲或轻微下曲但不需切断尿道板可矫正的大多数阴茎和冠状沟型患者。(3)尿道口基底皮瓣术(可选择)适用于阴茎下弯、尿道口位于冠状沟、冠状沟下及阴茎体远侧1/3(距阴茎头冠1cm以内)病例。要求阴茎头发育好、阴茎腹侧皮肤充裕、松弛。(4)加盖带蒂皮瓣尿道成形术(可选择)适用于无或轻度下曲、尿道板可保留,尿道板宽度<4mm,不宜做TIP术者。2、中间型和后型尿道下裂手术术式若无明显下曲,或经阴茎皮肤脱套及阴茎海绵体背侧折叠术后阴茎下弯已矫正,尿道板不需切断,首先推荐采用尿道板切开尿道成形术(TIP)或加盖带蒂皮瓣尿道成形术;若矫正下曲时必须切断尿道板,则可选用以下术式。(1)游离移植物尿道成形术(推荐)国外应用最多的是颊粘膜尿道成形,国内则多采用游离包皮尿道成形。(2)带蒂皮瓣尿道成形术(可选择)下曲矫正后,远端尿道缺损可采用单纯阴茎或阴囊皮瓣尿道成形,若尿道缺损太长,单一皮瓣长度不足时,可取联合皮瓣尿道成形,选择阴囊中隔带蒂皮瓣尿道成型术或阴茎阴囊联合皮瓣尿道成形术。若皮源仍不充裕,则可取生殖器外皮瓣。(五)分期手术分期手术在当今尿道下裂手术治疗中仍有一定的地位,主要适应于近端型尿道下裂合并阴茎重度弯曲、阴茎阴囊发育差,干燥性闭塞性龟头炎,多次尿道下裂手术失败造成尿道下裂残疾者。有下曲者,第一期主要矫正阴茎下弯,无下曲者则把病变以远尿道切开,转移充裕的皮肤或粘膜于阴茎腹侧,6个月后再行尿道成形术。(六)影响手术成功的因素尿道下裂手术的成功除了与手术方法及术者对尿道重建技巧娴熟有关外,以下方面有利于提高手术的成功率:1、对于就诊时阴茎发育过小者,可在术前适当使用男性激素治疗,如丙酸睾酮或绒毛膜促性腺激素(HCG),对促进阴茎增大有益。2、术中使用整形等器械、特殊可吸收缝线(5-0~7-0)、慎用电凝设备(可选用双极电凝)、放大镜可酌情选用、包扎敷料的选用,等等。3、术后伤口细致护理非常重要。尿转流可选择耻骨上膀胱造口引流或经尿道支架引流。远端型尿道下裂术后可不行尿转流。【术后并发症及其处理】1、血肿和出血血肿和出血是术后最常见的并发症,术后加压包扎是防止和控制血肿及出血的有效方法。2、尿道外口狭窄尿道外口狭窄多与手术操作及方法选择有关:龟头成形时太紧,尿道外口粘膜直径太小。可行尿道外口成形术,切开狭窄尿道口的背面,将尿道上皮前移至切口的边缘。也可从腹侧切开尿道,此时再造的尿道外口会有些下移,但若不影响阴茎头的形状,可以不作其他处理。若切口需要进一步往近端延伸,可以切开阴茎头的腹侧皮肤,从阴茎作一带蒂皮瓣修复腹侧尿道,扩大尿道口,然后缝合阴茎头切口,成形一个尿道开口正位的阴茎头。3、尿道皮肤瘘尿道皮肤瘘与新尿道血供不良、尿道远端梗阻、使用不可吸收线或组织反应大的缝线缝合新尿道、新尿道周围积血或存在较多不健康组织、覆盖新尿道皮下组织薄弱或覆盖皮瓣血供不良、分泌物引流不畅、术后感染等有关。对早期小的瘘孔,可继续尿转流并保留成形尿道支架,清除线头及坏死组织,瘘口局部以生理盐水湿敷,部分患者可以自愈。绝大多数需选择手术治疗:荷包缝合法、Y-V成形法,带蒂皮瓣加盖法等。留置多孔硅胶导尿管或暂时性尿转流可提高手术成功率。4、感染行分泌物细菌培养,选择敏感抗菌素及创口处理。5、尿道憩室暂时或持久的远端尿道狭窄是尿道憩室形成的主要原因,成形尿道过于宽大,也容易导致局部尿道扩张形成尿道憩室。尿道的支撑不够也是重要的病因之一。尿道憩室的手术治疗一般在术后6个月进行。对于球形憩室,由于颈部细小,切除憩室、修补尿道即可。对于袋形憩室,其开口宽大,在切除憩室后应作尿道修补和尿道整形。对于成形尿道过于宽大或合并远端狭窄者,应在切除憩室的同时作尿道整形和尿转流手术。6、阴茎下弯矫正不良导致下曲矫正不良常见的原因:手术时留有残余的下曲组织;新尿道太短;术后阴茎腹侧产生瘢痕组织。若下曲不严重,不影响性生活及排尿,可暂不处理;若影响性生活或排尿,则6个月后再次手术。7、尿道狭窄尿道狭窄则多发生于成形尿道吻合口处。早期多为局部水肿、炎症所致,晚期则常为瘢痕挛缩引起。早期应加强抗感染治疗,短期观察症状无改善者,应行尿道扩张。目前对于轻度吻合口狭窄,定期尿道扩张仍是治疗尿道狭窄的首选方法,少部分患者有效。对于严重狭窄、尿道扩张效果不佳者,需行手术治疗。尿道吻合狭窄长度<0.5cm,选择内窥镜直视下冷刀内切开术;如疗效欠佳或缺乏腔内技术和设备,可选择开放手术;极少数病人,需先行尿道瘘或称人工尿道下裂,6个月后再作二期尿道成形术。8. 新尿道毛发生长及结石形成多见于阴囊皮瓣或阴茎皮瓣(阴茎近端皮肤可生有毛发)重建尿道的患者。对大多数患者,可在尿道镜下将结石和毛发去除。对于严重的或效果不佳的,可切除受累及的新尿道,用无毛发的小皮片或岛状皮瓣修复。9. 干燥闭塞性阴茎头炎(Balanitis Xerotica Obliterans, BXO)是一个晚期并发症,尿道下裂修复术后发生率在4℅以上。一般认为和阴茎苔藓硬化萎缩症是同义的。这种并发症病因还没有被很好的阐明。它是一个慢性炎症过程,常常伴随损伤、自身免疫性疾病和各种感染。这种疾病导致阴茎头处皮肤、腹侧皮瓣或皮片及尿道口的硬化。大多数的患者需要切除受累及的组织,用健康组织重建。国外目前推荐采用口腔颊粘膜行二期手术修复。10. 毁损型尿道下裂(尿道下裂残疾,hypospadias cripple)尽管尿道下裂修复术后主要并发症在1次或2次处理后都可解决,仍有小部分患者不得不反复接受多次手术,一次比一次困难,常常难以修复成功,这些复杂的尿道下裂处理起来非常棘手,阴茎遍布瘢痕,组织缺乏弹性,缺乏血供良好的组织。患者一般有几个合并症需要处理。这些畸形常常比原始的先天缺陷更严重。常被称之为毁损型尿道下裂(也称尿道下裂残疾)。由于阴茎局部已很少有充足皮肤可供利用,多需要从生殖器外的部位移植组织。可采用口腔黏膜、膀胱粘膜或者游离植皮重建尿道。推荐采用口腔粘膜。【预后与随访】尿道下裂患者术后应进行随访。近期随访主要了解有无合并症及排尿情况。随访时间可根据手术复杂程度及出院时排尿情况而定,一般在出院2、6、12和24周复诊。随访内容包括排尿是否困难、尿线粗细、射程,有条件可测尿流率。远期随访主要了解患者排尿情况,生殖器外形及勃起功能情况,生育情况及心理情况等。(六)隐睾隐睾(cryptorchidism,Undescended testes,UDT)包括睾丸下降不全、睾丸异位和睾丸缺如。睾丸下降不全是指出生后睾丸未能按通过腹股沟管并沿着腹膜鞘突下降至阴囊, 而停留在下降途中,包括停留在腹腔内。睾丸异位是睾丸离开正常下降途径,到达会阴部、股部、耻骨上、甚至对侧阴囊内。睾丸缺如是指一侧或两侧无睾丸,约占隐睾病人的3~5%。隐睾恶变率9.8%,比正常位置的睾丸高20-40倍,与睾丸微石症和睾丸原位癌有关。约5-10%的睾丸癌患者有隐睾史,2-6%的隐睾患者将发生睾丸肿瘤。【流行病学】隐睾在男性生殖器先天性异常中发病率最高,占出生婴儿的2-5%,在3个月后减少至1-2%,可能与下丘脑-垂体-睾丸的活性增高有关,自发下降多见于出生低体重儿、阴囊较大、双侧睾丸未降的男孩。以后随年龄增长, 这个发生率将基本保持不变。隐睾以单侧多见,右侧稍多于左侧。双侧的发生率占10%-25%。大多数隐睾(约80%)位于腹股沟部,近20%的未下降睾丸或触摸不到的睾丸可能位于腹腔内,其中15%位于腹膜后,5%位于其它部位。【病因学】至目前为止,引起隐睾的确切原因还不十分明确。内分泌调节异常或和多基因缺失可能是主要原因。下丘脑-垂体-睾丸轴的激素内分泌调节功能紊乱可能是影响睾丸正常下降和正常发育的重要因素。血清睾酮降低是造成睾丸下降障碍的原因之一。妊娠期过高的雌激素环境也可能导致男性生殖器异常的发病率增加。在经“腹腔下降”发育过程中,引带和生殖股神经的发育起了重要作用。睾丸引带发育异常、引带缺如、引带提前退化或引带异位附着均可导致腹腔内隐睾或迷走睾丸。一些基因家族如HOX基因、GREAT基因对生殖器官的发育起重要作用,可能与睾丸下降不良有关。此外,解剖结构异常也是隐睾的主要原因,如腹股沟疝。【诊断】一、临床表现患侧或双侧者阴囊发育差,阴囊空虚。80%隐睾可触及,其中30%靠近阴囊颈或仅在外环外;20%位于腹股沟管;45%在阴囊上方;5%异位于会阴或大腿。20%为不可触及隐睾,其中睾丸缺如占45%,腹腔内睾丸占30%,睾丸发育不良位于腹股沟管内占25%。若双侧睾丸均不能触及,同时合并小阴茎、尿道下裂,可能为两性畸形二、辅助检查1、检查主要针对不可触及的隐睾患者。B超因其无创、价廉、简便,可作为常规术前检查。2、放射影像检查对于不可触及隐睾的诊断价值存在争议,影像结果并不能完全与临床相符,存在假阳性,或假阴性。因小儿腹膜后缺乏足够的脂肪组织,CT对结构的分辨能力下降,影响其对隐睾的诊断价值,且辐射强。MRI优于超声,可更好地区分睾丸组织与周围软组织,特别在肥胖病人。但文献报道超声与MRI对不可触及隐睾的定位上,诊断价值差别无统计意义。睾丸动静脉造影及精索静脉照影因有创,在婴幼儿中难以开展,不推荐使用。3、影像检查检查未发现睾丸者,仍需进行手术探查。腹腔镜是当前不可触及隐睾诊断的金标准,在定位的同时可进行治疗。4、双侧或单侧隐睾伴随阴茎短小、尿道下裂等需进行HCG刺激试验、雄激素、FSH、LH、MIS/AMH测定、染色体核型、遗传基因测定等。当血中促卵泡生成激素(FSH)及间质细胞激素(LH)升高,睾酮水平低下,大剂量HCG肌肉注射后睾酮水平无升高为激发试验阴性,预示无睾症或先天性睾丸发育极度不良,其HCG阳性预测值89%,阴性预测值100%。【治疗】有效保留生育能力的理想的年龄是在出生后12-24个月。出生后睾丸自行下降可发生于6个月内,之后可能性减少,1岁后已无可能自行下降。6-12月是行睾丸下降固定术的最佳时间。1、激素治疗隐睾可伴下丘脑-垂体-性腺轴异常,激素治疗采用hCG、LHRH或二者合用。推荐HCG用于不可触及隐睾或一些重做病例的手术前准备,其增加睾丸血供便于手术。文献报道激素治疗成功率6-75%,总体约20%左右;在可缩回睾丸或获得性隐睾的治疗中,激素有效率高。由于目前无大宗随机对照试验进行激素与手术治疗效果的比较,结果仍有争议。2、开放手术睾丸下降固定术可触及隐睾推荐行睾丸下降固定术。经腹股沟入路需腹股沟斜切口,游离精索,结扎未闭的鞘状突或疝囊,放置睾丸于肉膜囊(在阴囊皮肤与下方平滑肌层间)。手术中需游离足够长度的精索血管以使睾丸无张力放入阴囊,当将睾丸通过腹股沟管时,应避免精索血管或腹膜蒂扭转。3、腹腔镜手术推荐适应证:所有不可触及睾丸;可疑间性的诊断;活检或腹腔内高位睾丸切除。国内已进行腹腔镜下手术治疗腹股沟型隐睾实践,证实手术安全、有效,弥补了开放术式破坏腹股沟管解剖完整性、腹膜后高位松解困难等缺陷。禁忌证:急性感染,凝血异常,既往有腹部手术史,疑有腹膜粘连。腹腔镜术中发现分三类:①所有精索结构存在,且进入腹股沟管(常见):推荐中止腹腔镜,并转为开放手术,修复腹股沟管,关闭开放鞘突,切除萎缩睾丸或未发育的睾丸结构(消失睾丸),可选择腹股沟睾丸下降固定。②可见精索和输精管,其盲端位于腰肌,无任何睾丸残迹(消失睾丸,无睾症:少见情况):推荐即停止腹腔镜手术,无需进一步手术。③腹内睾丸有或无开放腹股沟管口(常见):如睾丸小且萎缩,推荐进一步行腹腔镜睾丸切除;或进一步腹腔镜睾丸下降固定(一期法,如睾丸离内环口最大距离2cm);或切断精索为二期手术第一步(Flowler -Stephens方法I和II)。4、自体睾丸移植适用于高位隐睾。结扎睾丸血管,将睾丸游离移入阴囊,吻合睾丸血管与腹壁下动脉。研究报道成功率80-95%。这不是广泛采用的方式,不推荐作为常规手术方式。【手术并发症】术后并发症包括伤口感染和血肿,但多数严重并发症是睾丸萎缩,发生率约5-10%。与其就诊时发现的睾丸异常严重性相关。在不可触及隐睾中,睾丸萎缩的危险大于可触及于腹股沟管的,尤其在睾丸发育畸形者中,术中可见睾丸小于正常。之前有过多次局部手术也可能对睾丸造成损伤而萎缩。腹腔镜手术中,盲法放置Trocar可发生肠损伤,需即时修补,必要时进行开放手术处理。盲法放置Trocar中发生严重的血管损伤需立即中转开放手术。游离腹腔内睾丸时,须注意避免输尿管损伤。睾丸固定后,睾丸可因精索张力过大出现脱出阴囊。【预后及随访】3%未手术隐睾发生睾丸萎缩,坏死。已成功行睾丸下降固定者,约9~15%单侧和46%双侧隐睾可发生无精子症。睾丸癌最常见于有隐睾史的成人,危险性为20-50%。手术不能减少肿瘤的危险,但可使睾丸更易被检查。随访包括常规自我检查。在触及异常睾丸后,需及时就诊于泌尿外科医师,进一步临床和超声等检查,测定血浆肿瘤标记物(HCG与AFP)。对青春期后的隐睾行睾丸固定术存在争议,对于选择保留睾丸方案者,需小心观察及随访。(七)重复肾重复肾(duplex kidney)是常见的泌尿系统先天性畸形,往往伴有重复输尿管畸形。重复肾畸形的上半肾和下半肾多数融合为一体,分为上下两部分,表面有一浅沟将两者分开,上下半肾各自有着独立的肾盂、输尿管和血管。【流行病学】欧美国家重复肾畸形的发生率约为1/125,多见于儿童,男女比率约为1:2,左侧发生率略多于右侧,双侧发生率约占全部重复肾畸形的20%,我国目前尚没有明确的发病率报道。重复肾畸形分为完全性重复和不完全性重复肾畸形,不完全性重复肾畸形的发病率是完全性重复肾畸形的3倍。【病因学】胚胎第4周,输尿管芽从中肾管发出,在第5周形成肾的雏形。当胚胎肾继续分化时,输尿管芽就产生完全的肾集合系统,包括输尿管、肾盂、肾盏、时期中肾管下端发出一个输尿管芽,是形成输尿管、肾盂、肾盏的原始组织。如果中肾管发出两个输尿管芽或一个输尿管芽分支过早,则分别形成完全性重复肾畸形和不完全性重复肾畸形。完全性重复肾畸形是指正常输尿管与异常输尿管分别开口于膀胱或其他部位,而上半肾的输尿管开口位置一般低于下半肾的输尿管开口(Weigert-Meyer定律);不完全性重复肾畸形是指正常输尿管与异常输尿管汇合后共同开口于膀胱。重复肾畸形的两条输尿管可以各自开口于正常或异常部位,也可以在不同部位汇合而形成“Y”形输尿管。输尿管异位开口的多见于重复肾畸形的上半肾,输尿管异位开口一般位于正常开口之下。男性多异位开口于后尿道,精囊、射精管、输精管等处,女性异位开口于尿道、阴道或前庭等处多见。【诊断】一、临床表现大部分重复肾畸形患者无特异临床表现,多为体检或偶然就诊发现。常见的临床症状包括尿路感染、腰部疼痛、肾积水、尿失禁等。输尿管异位开口和输尿管囊肿是最常见的并发症。男性重复肾畸形患者的输尿管异位开口多位于前列腺部尿道、精阜等处,故一般无尿失禁症状,常因泌尿系感染如尿频、尿急、尿痛等和上尿路梗阻症状就诊。女性患者的输尿管异位开口多位于尿道、阴道及前庭等处。故多数患者既表现有正常分次排尿,又有持续性滴尿。合并输尿管囊肿的患者,约80%发生于重复肾畸形的上半肾输尿管,同时常有上半肾的发育异常。输尿管囊肿开口可位于膀胱或尿道内,位于膀胱输尿管开口处,易造成尿路梗阻,导致上尿路积水及肾功能损害。男性异位输尿管囊肿位于后尿道时,可表现为排尿困难,尿线变细。女性异位输尿管囊肿,尿道口可有肿物脱出。重复肾畸形应与附加肾相鉴别,重复肾畸形中的两肾多数不能分开,而附加肾是完全独立的第三个肾。二、影像学检查对具有临床症状的所有重复肾畸形患者都应该做影像学检查,对于明确重复肾畸形的诊断和治疗具有重要的价值。(一)超声检查 (B超) (推荐)超声检查简便、经济、无创伤,能初步反应出重复肾畸形的大小、形态及有无肾积水、输尿管扩张等,是诊断的首选方法。典型的B超表现为肾区可见两个集合系统,即两个相邻的肾盂影像,部分B超还可显示双输尿管。但应注意的是重复肾畸形的上半肾积水时,B超有时会误诊为单纯肾积水或肾上极囊肿。(二)静脉尿路造影(IVU)(推荐)IVU是诊断的重要手段,可较准确地反映双肾功能,并能发现重复肾畸形及输尿管异位开口及输尿管囊肿,但显影程度受患者肾功能影响。重复肾在IVU中如不能同时显示出双肾盂及双输尿管的情况下,可根据IVU显影情况,位置变化和形态的差异,来判断是否有重复肾畸形的存在。如果重复肾畸形IVU显影不良,而临床高度怀疑时,可考虑使用双倍造影剂及延缓拍片法,争取使其显影清晰,以明确诊断。合并有输尿管囊肿IVU的典型表现为膀胱区内可见蛇头样改变或膀胱区内有类圆形充盈缺损。(三) 计算机断层扫描(CT)(推荐)CT扫描诊断重复肾畸形敏感性优于超声检查和静脉尿路造影,CT扫描常能清楚显示重复肾畸形的双肾及双输尿管,能判断尿路是否有梗阻存在,并有助于确定重复肾的输尿管开口是正常位置或是异位开口。同时CT扫描可评估重复肾的肾实质厚度和肾脏积水情况。(四)磁共振水成像(MRU)(可选择)由于MRU 具有多维扫描及重建特点,可清晰显示全尿路,尤其适合于检查引起肾脏和输尿管结构改变的原因和部位,MRU 是一种无创性的检查,不需要造影剂即可获得与静脉尿路造影相同的效果,不受肾功能改变的影响。对于不适合做静脉尿路造影的患者(肾功能损害、造影剂过敏、妊娠妇女等)可考虑采用。特别是在诊断伴有并发症如异位输尿管口和输尿管囊肿的重复肾畸形患者方面,MRU优于其它影像学检查。【治疗】重复肾畸形无临床症状者且双肾功能良好者,无需治疗。如果重复肾畸形的上半肾萎缩、无功能或肾功能严重损害,伴异位输尿管开口或输尿管囊肿则考虑行手术治疗。一、开放手术上半肾+同侧输尿管切除是治疗重复肾畸形中萎缩、无功能或肾功能严重损害的上半肾的标准手术。手术时应尽可能切除无功能的上半肾,分离时应该尽量避免损伤下半肾的血管,最大程度的保留下半肾功能。特别是分离上半肾输尿管时,因为它与下半肾输尿管常包裹在共同的外鞘内,分离时需注意保护下半肾输尿管的血供,避免术后下半肾输尿管发生缺血、狭窄等并发症。开放手术可选择经腰或经腹部入路,但目前没有证据表明哪种手术入路更有优势。完全型重复肾畸形同时合并输尿管异位开口,上半肾发育不良或无功能或肾功能严重损害,可行上半肾+同侧输尿管切除;功能好者,可行抗返流的异位输尿管膀胱再植术。如合并输尿管囊肿者,可先行内镜下输尿管囊肿切除术,如术后出现膀胱输尿管尿液返流,可考虑行膀胱输尿管吻合术。不完全型重复肾畸形,有膀胱输尿管尿液返流时,若Y 型汇合口靠近膀胱则行连接部切除、两输尿管膀胱吻合,如果汇合口高而返流严重则行汇合口以下输尿管膀胱再植;若无膀胱输尿管返流而两输尿管间回流则行输尿管肾盂吻合或上输尿管切除肾盂吻合。二、腹腔镜手术1993年Jordan等报道了首例腹腔镜下儿童重复肾畸形的上半肾+同侧输尿管切除获得成功,此后陆续的有关于腹腔镜儿童重复肾畸形上半肾切除成功的报道,但成人重复肾畸形腹腔镜手术切除报道较少。腹腔镜手术路径有经腹膜后、经腹腔两种,手术切除范围及注意事项同开放手术。与开放手术相比,腹腔镜手术虽然具有创伤小,减少术后疼痛、术中出血少、胃肠功能恢复快、住院时间短、患者术后恢复快等优点,但手术时间长于开放手术。同时腹腔镜手术也存在一定并发症,并发症的发生与术者的手术经验密切相关。术后并发症包括术后尿漏、损伤肠管、损伤下腔静脉、大出血导致重复肾切除等。【预后与随访】如能将重复肾畸形中的无功能或萎缩上半肾完全切除,可治愈重复肾畸形。具体随访项目和随访时限目前国内外相关研究文献都没有明确报道,尚不统一,可结合当地医疗条件和根据患者具体情况进行安排。随访项目可选择B超、IVU、CT等。
名誉主编 金锡御 第三军医大学西南医院主编 宋波 第三军医大学西南医院杨勇 首都医科大学附属北京朝阳医院廖利民 中国康复研究中心附属北京博爱医院编委(按姓氏拼音排序)杜广辉 华中科技大学同济医学院附属同济医院方祖军 复旦大学附属华山医院李龙坤 第三军医大学西南医院黎玮河 北医科大学第二附属医院刘润明 西安交通大学医学院第一附属医院沈宏 四川大学华西医院宋希双 大连医科大学第一医院王平 中国医科大学附属第四医院卫中庆 南京大学医学院附属鼓楼医院吴士良 北京大学泌尿外科研究所北京大学第一医院许传亮 第二军医大学附属长海医院郑少斌 南方医科大学南方医院目录一、定义……………………………………………………二、病因及发病机制………………………………………三、诊断……………………………………………………四、OAB诊治原则………………………………………五、其他疾病中有关OAB症状的诊治原则………………膀胱过度活动症是指尿急、尿频和急迫性尿失禁等临床症状构成的征候群。过去有关名词较混乱,如女性尿道综合征、逼尿肌反射亢进、逼尿肌不稳定、不稳定膀胱等。为规范名词定义和诊疗技术,今受中华医学会泌尿外科学分会指派,由尿控学组组织,在2007年版膀胱过度活动症诊断治疗指南的基础上进行了修改。一、定义膀胱过度活动症(overactive Bladder,OAB)是一种以尿急症状为特征的征候群,常伴有尿频和夜尿症状,可伴或不伴有急迫性尿失禁;尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动(detrusor instability,or detrusor overactivity),也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍。OAB无明确的病因,不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。尿急是指一种突发、强烈的排尿欲望,且很难被主观抑制而延迟排尿;急迫性尿失禁是指与尿急相伴随、或尿急后立即出现的尿失禁现象;尿频为一种主诉,指患者主观感觉排尿次数过于频繁。通常认为:成人排尿次数达到昼夜≥8次,夜间≥2次,平均每次尿量﹤200ml时考虑为尿频。夜尿指患者≥2次/夜,因尿意而觉醒排尿的主诉。OAB与下尿路征候群(lower urinary tract symptoms,LUTS)的鉴别点在于:OAB仅包含有储尿期症状,而LUTS既包括储尿期症状,也包括排尿期症状,如排尿困难等。二、病因及发病机制OAB的病因尚不十分明确,目前认为有以下四种:①逼尿肌不稳定:由非神经源性因素所致,储尿期逼尿肌异常收缩引起相应的临床症状;②膀胱感觉过敏:在较小的膀胱容量时即出现排尿欲;③尿道及盆底肌功能异常;④其他原因:如精神行为异常,激素代谢失调等。三、诊断(一)筛选性检查指一般患者都应该完成的检查项目。1.病史①典型症状:包括排尿日记评估;②相关症状:排尿困难、尿失禁、性功能、排便状况等;③相关病史:泌尿及男性生殖系统疾病及治疗史;月经、生育、妇科疾病及治疗史;神经系统疾病及治疗史。2.体检①一般体格检查;②特殊体格检查:泌尿及男性生殖系统、神经系统、女性生殖系统。3.实验室检查尿常规。4.泌尿外科特殊检查尿流率、泌尿系统超声检查(包括剩余尿测定)。(二)选择性检查指特殊患者,如怀疑患者有某种病变存在,应该选择性完成的检查项目。1.病原学检查疑有泌尿或生殖系统炎症者应进行尿液、前列腺液、尿道及阴道分泌物的病原学检查。2.细胞学检查疑有尿路上皮肿瘤者进行尿液细胞学检查。3.尿路平片、静脉尿路造影、泌尿系内腔镜、CT或MRI检查怀疑泌尿系其他疾病者。4.侵入性尿动力学检查①目的:确定有无下尿路梗阻,评估逼尿肌功能。②指征:侵入性尿动力学检查并非常规检查项目,但在以下情况时应进行侵入性尿动力学检查:尿流率减低或剩余尿增多;首选治疗失败或出现尿潴留;在任何侵袭性治疗前;对筛选检查中发现的下尿路功能障碍需进一步评估。③选择项目:膀胱压力测定;压力-流率测定等。5.其他检查尿培养、血生化、血清PSA(男性40岁以上)等。四、OAB诊治原则(一)首选治疗1.行为训练(1)膀胱训练1)方法一:延迟排尿,逐渐使每次排尿量大于300ml。Ⅰ.治疗原理:重新学习和掌握控制排尿的技能;打断精神因素的恶性循环;降低膀胱的敏感性。Ⅱ.禁忌证:低顺应性膀胱,充盈期末逼尿肌压大于40cmH2O。Ⅲ.要求:切实按计划实施治疗Ⅳ.配合措施:充分的思想工作;排尿日记;其他。2)方法二:定时排尿Ⅰ.目的:减少尿失禁次数,提高生活质量。Ⅱ.适应证:尿失禁严重,且难以控制者。Ⅲ.禁忌证:伴有严重尿频。(2)生物反馈治疗(3)盆底肌训练(4)其他行为治疗:催眠疗法。2.药物治疗(1)一线药物:托特罗定(Tolterodine)、曲司氯胺(Trospium)、索利那新(Solifenacin)1)原理:①通过拮抗M受体,抑制逼尿肌收缩,改善膀胱感觉功能及抑制逼尿肌不稳定收缩可能,也是重要的机理。②对膀胱的高选择性作用。这一特性是上述药物能作为一线治疗药物的主要依据。从而使此类药物在保证了疗效的基础上,最大限度减少副作用。2)问题:①疗效有待提高。其主要原因是OAB病因不明,阻滞M受体并不一定改善症状。②器官选择性作用还有待研究,还应进行剂型的给药途径改进,以减少副作用。(2)其他可选药物1)其他M受体拮抗剂:奥昔布宁(Oxybutynin)、丙哌唯林(Propiverine)、普鲁苯辛等。2)镇静、抗焦虑药:丙咪嗪、多虑平、安定等。3)钙通道阻断剂:异搏停、心痛定。4)前列腺素合成抑制剂:消炎痛。(3)其他药物:黄酮哌酯疗效不确切,中草药制剂尚缺乏可信的试验报告。3.改变首选治疗的指征1)无效;2)患者不能坚持治疗或要求更换治疗方法;3)出现或可能出现不可耐受的副作用;4)治疗过程中尿流率明显下降或剩余尿量明显增多。(二)可选治疗1.A型肉毒毒素膀胱逼尿肌多点注射对严重的逼尿肌不稳定具有疗效。2.膀胱灌注RTX、透明质酸酶、辣椒辣素以上物质可参与膀胱感觉传入,灌注后降低膀胱感觉传入,对严重的膀胱感觉过敏者可试用。3.神经调节骶神经电调节治疗,对部分顽固的尿频尿急及急迫性尿失禁患者有效。4.外科手术1)手术指征:应严格掌握,仅适用于严重低顺应性膀胱、膀胱容量过小,且危害上尿路功能,经其他治疗无效者。2)手术方法:逼尿肌横断术、自体膀胱扩大术、肠道膀胱扩大术、尿流改道术。5.针灸治疗有资料显示,足三里、三阴交、气海、关元穴针刺有助缓解症状。合并用药的指导原则:由于OAB病因不明,部分病人治疗效果不佳,在选择治疗方法时建议:①膀胱训练虽可单独施行,但与药物治疗合用更易为患者所接受;②在药物治疗中,在一线药物的基础上,根据患者的情况配合使用其他药物:对有明显神经衰弱、睡眠差及夜间尿频较重者增加镇静抗焦虑药物;对绝经后患者可试加用女性激素;对合并有轻度膀胱出口梗阻者,可与α受体阻滞剂合用;对症状较重,尤其合并有显著逼尿肌不稳定者可配合使用1~2种不同治疗机理的逼尿肌收缩抑制剂;用药剂量可从较小的剂量开始,逐渐加量直到出现疗效或副作用;用药时间不宜过短,一般应持续用药2周后评估疗效(出现副作用者除外),直至症状完全控制后逐渐减量;③A型肉毒毒素、RTX等可选治疗仅在症状重、其他治疗效果不佳时考虑使用。五、其他疾病中有关OAB症状的诊治原则OAB是一个独立的征候群。但临床上的许多疾病也可出现OAB症状,如各种原因引起的膀胱出口梗阻(BOO)、神经源性排尿功能障碍、各种原因所致的泌尿生殖系统感染等。在这些疾病中,OAB症状可以是继发性的,也可能是与原发病伴存的症状,如良性前列腺增生症患者的OAB症状。由于这些疾病中的OAB症状常有其自身的特殊性。为此,本诊治指南将介绍几种临床常见疾病的OAB症状的诊治原则,以期能为临床在治疗原发病的同时处理OAB症状,提供帮助。(一)膀胱出口梗阻(bladder outflow obstruction,BOO)患者的OAB诊治原则常见病因:良性前列腺增生,女性膀胱颈梗阻等。1.筛选检查症状、Qmax、残余尿等。最大尿流率<15ml>50ml时考虑BOO。2.选择性检查充盈性膀胱压力测定及压力-流率测定,确定有无BOO、BOO的程度,以及逼尿肌功能。3.治疗原则(1)针对膀胱出口梗阻的治疗。(2)根据逼尿肌收缩功能状况制定相应的OAB症状治疗方法:逼尿肌收缩力正常或增强者可适当辅助使用抗OAB的治疗;逼尿肌收缩功能受损者慎用抗OAB治疗。(3)梗阻解除后OAB仍未缓解者应行进一步检查,治疗可按OAB处理。(二)神经源性排尿功能障碍患者的OAB诊治原则常见病因:脑卒中、脊髓损伤和帕金森病等。诊治原则:1.积极治疗原发病。2.能自主排尿并希望维持自主排尿者,根据有无下尿路梗阻,对OAB进行相应处理。无下尿路梗阻者参照以上OAB治疗原则;有梗阻者按BOO诊治原则。3.对不能自主排尿者,按OAB治疗,以缓解症状。(三)压力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)患者的OAB诊治原则1.筛选检查发现以下情况者应怀疑可能同时存在压力性尿失禁①病史和压力诱发试验提示既有急迫性尿失禁,又有压力性尿失禁表现;②生育前后和绝经前后控尿功能出现明显变化;③女性盆腔脏器脱垂。2.选择性检查①体检:膀胱颈抬举试验和棉签试验;②尿动力学检查:膀胱测压,腹压漏尿点压或尿道压力描记;③排尿期膀胱尿道造影:膀胱颈和近端尿道关闭情况、下移或活动情况。检查目的在于确定是否合并压力性尿失禁,以及确定压力性和急迫性尿失禁的程度。3.治疗原则①以OAB为主要症状者首选抗OAB治疗。②OAB解除后,压力性尿失禁仍严重者,采用针对压力性尿失禁的相关治疗。(四)逼尿肌收缩力受损患者的OAB诊治原则1.筛选检查发现以下情况应高度怀疑OAB伴逼尿肌收缩力受损①排尿困难症状。②存在明显影响逼尿肌功能的疾病,如糖尿病和脑卒中等。③有逼尿肌功能可能受损的指征,如肛门括约肌松弛和会阴部感觉明显减退等。④最大尿流率<15ml/s。⑤排尿困难严重,尿流率明显减低或有大量剩余尿,但前列腺不大者。2.选择性检查诊断标准①压力-流率测定提示低压-低流。②无膀胱出口梗阻。3.一线治疗①排尿训练,定时排尿。②在检测剩余尿基础上适当使用抗OAB药物。③辅助压腹排尿。④必要时采用间歇导尿或其他治疗。⑤可加用受体阻断剂,降低膀胱出口阻力。4.二线治疗①骶神经电调节治疗。②暂时性或永久性尿流改道。(五)其他除前述几种疾病外,还有许多泌尿和男性生殖系统疾病都可引起或伴随OAB征候群。如急、慢性泌尿系特异性和非特异性感染、急慢性前列腺炎、泌尿系肿瘤、膀胱结石、膀胱及前列腺手术后膀胱痉挛等。虽然这些膀胱局部病变不称为OAB,但在控制和解除膀胱局部病变后,仍可使用本原则指导治疗,以缓解OAB症状。诊治原则:(1)积极治疗原发病。(2)在积极治疗原发病同时使用抗OAB药物,以缓解症状。参考文献1.Antunes AA,Srougi M,Coelho RF,de Campos Freire G.Botulinum toxin for the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia.Nat Clin Pract Urol,2007,4:155-1602.Mittra S,Malhotra S,Naruganahalli KS,Chugh A.Role of peripheral 5-HT(1A)receptors in detrusor over activity associated with partial bladder outlet obstruction in female rats.Eur J Pharmacol,2007,561:189-1933.Dmochowski R,Sand PK.Botulinum toxin A in the overactive bladder:current status and future directions.BJU Int,2007,99:247-2624.Sen I,Onaran M,Tan MO,Acar C,Camtosun A,Sozen S,Bozkirli I.Evaluation of sexual function in women with overactive bladder syndrome.Urol Int,2007,78:112-1155.Son H,Lee SL,Park WH,Park K,Park S,Kang MS,Kim DY,Kim SW,Paick JS.New unstable bladder model in hypercholesterolemia rats.Urology,2007,69:186-1906.Dmochowski RR,Newman DK.Impact of overactive bladder on women in the United States:results of a national survey.Curr Med Res Opin,2007,23:65-767.MacDiarmid S,Rogers A.Male overactive bladder:the role of urodynamics and anticholinergics.Curr Urol Rep,2007,8:66-738.Suzuki M,Noguchi Y,Okutsu H,Ohtake A,Sasamata M.Effect of antimuscarinic drugs used for overactive bladder on learning in a rat passive avoidance response test.Eur J Pharmacol,2007,557:154-89.Chapple C.The contemporary pharmacological management of overactive bladder.BJOG,2006,113 Suppl 2:19-2810.Milsom I.Overactive bladder:current understanding and future issues.BJOG,2006,113 Suppl 2:2-811.Cardozo L.A review of medical management of the overactive bladder syndrome.BJOG,2006,113:112.Lazzeri M,Spinelli M.The challenge of overactive bladder therapy:alternative to antimuscarinic agents.Int Braz J Urol,2006,32:620-63013.Mukerji G,Waters J,Chessell IP,Bountra C,Agarwal SK,Anand P.Pain during ice water test distinguishes clinical bladder hypersensitivity from overactivity disorders.BMC Urol,2006,6:3114.Sand P,Zinner N,Newman D,Lucente V,Dmochowski R,Kelleher C,Dahl NV.Oxybutynin transdermal system improves the quality of life in adults with overactive bladder:a multicentre,community-based,randomized study.BJU Int,2007,99:836-84415.Song C,Park JT,Heo KO,Lee KS,Choo MS.Effects of bladder training and/or tolterodine in female patients with overactive bladder syndrome:a prospective,randomized study.J Korean Med Sci,2006,21:1060-106316.Andersson KE.Treatment-resistant detrusor overactivity--underlying pharmacology and potential mechanisms.Int J Clin Pract Suppl,2006 Dec,151:8-1617.Fader M,Glickman S,Haggar V,Barton R,Brooks R,Malone-Lee J.Intravesical atropine compared to oral oxybutynin for neurogenic detrusor overactivity:a double-blind,randomized crossover trial.J Urol,2007,177:208-13;discussion 21318.Babu R.Effectiveness of tolterodine in nonneurogenic voiding dysfunction.Indian Pediatr,2006,43:980-98319.Walter U,Dressler D,Wolters A,Wittstock M,Benecke R.Overactive bladder in Parkinson's disease:alteration of brainstem raphe detected by transcranial sonography.Eur J Neurol,2006,13:1291-129720.Wang AC,Chih SY,Chen MC.Comparison of electric stimulation and oxybutynin chloride in management of overactive bladder with special reference to urinary urgency:a randomized placebo-controlled trial.Urology,2006,68:999-100421.Brading AF.Acetylcholine and the overactive bladder.Eur Urol,2007,51:881-88322.Sui GP,Wu C,Severs N,Newgreen D,Fry CH.The association between T-type Ca2+current and outward current in isolated human detrusor cells from stable and overactive bladders.BJU Int,2007,99:436-44123.Leng WW,Morrisroe SN.Sacral nerve stimulation for the overactive bladder.Urol Clin North Am,2006,33:491-50124.Philip J,Willmott S,Owen D,Samsudin C,Irwin PP.A double-blind,randomized controlled trial of cystometry using saline versus 0.3 M potassium chloride infusion in women with overactive bladder syndrome.Neurourol Urodyn,2007,26:110-11425.Donaldson MM,Thompson JR,Matthews RJ,Dallosso HM,McGrother CW;Leicestershire MRC Incontinence Study Group.The natural history of overactive bladder and stress urinary incontinence in older women in the community:a 3-year prospective cohort study.Neurourol Urodyn,2006,25:709-71626.Atiemo HO,Vasavada SP.Evaluation and management of refractory overactive bladder.Curr Urol Rep,2006,7:370-37527.Chapple CR,Gormley EA.Developments in pharmacological therapy for the overactive bladder.BJU Int,2006,98 Suppl 1:78-87;discussion 88-8928.Abrams P,Artibani W,Gajewski JB,Hussain I.Assessment of treatment outcomes in patients with overactive bladder:importance of objective and subjective measures.Urology,2006,68(2 Suppl):17-2829.Spinelli M,Malaguti S,Giardiello G,Lazzeri M,Tarantola J,Van Den Hombergh U.A new minimally invasive procedure for pudendal nerve stimulation to treat neurogenic bladder:description of the method and preliminary data.Neurourol Urodyn,2005,24:305-30930.Park SH,Davila GW.Overactive bladder:treatment options for the aging woman.Int J Fertil Womens Med,2005,50:37-4431.Epstein LB,Goldberg RP.The overactive bladder and quality of life.Int J Fertil Womens Med,2005,50:30-3632.Gray M.Overactive bladder:an overview.J Wound Ostomy Continence Nurs,2005,32(3 Suppl 1):S1-533.Epstein BJ,Gums JG,Molina E.Newer agents for the management of overactive bladder.Am Fam Physician,2006,74:2061-206834.Ishigooka M,Hashimoto T,Hayami S,Suzuki Y,Nakada T,Handa Y.Electrical pelvic floor stimulation:a possible alternative treatment for reflex urinary incontinence in patients with spinal cord injury.Spinal Cord,1996,34:411-41535.Chiaffarino F,Parazzini F,Lavezzari M,Giambanco V;Gruppo Interdisciplinare di Studio Incontinenza Urinaria(GISIU).Impact of urinary incontinence and overactive bladder on quality of life.Eur Urol,2003,43:535-53836.Garnett S,Abrams P.The natural history of the overactive bladder and detrusor overactivity.A review of the evidence regarding the long-term outcome of the overactive bladder.J Urol,2003,169:843-84837.Newton M,Kosier JH,Smith D.Treatments for overactive bladder.Urol Nurs,2000,20:267-26838.Li L(李龙坤),Qiu G(邱功阔),Hao P(郝萍),Song B(宋波).Effect of partial bladder outlet obstruction on detrusor compliance,excitability and contractility in rats.Scand J Urol Nephrol,2006,40:293-29939.Li L(李龙坤),Jiang C(蒋重和),Hao P(郝萍),Li W(李为兵),Fan L(范立新),Zhou Z(周占松),Song B(宋波).Changes in T-type calcium channel and its subtypes in overactive detrusor of the rats with partial bladder outflow obstruction.Neurourol Urodyn,2007,540.Jiang HH(江海洪),Song B(宋波),Lu GS(卢根生),Wen QJ(文钱军),Jin XY(金锡御).Loss of ryanodine receptor calcium-release channel expression associated with overactive urinary bladder smooth muscle contractions in a detrusor instability model.BJU Int,2005,96:428-43341.Yu G(龚宇),Bo S(宋波),Xiyu J(金锡御),Enqing X(熊恩庆).Effect of bladder outlet obstruction on detrusor smooth muscle cell:an in vitro study.J Surg Res,2003,114:202-209
先天性尿道下裂(hypospadias)指先天性尿道发育不健全,以致尿道开口于正常位置(龟头顶端中央)的下端、阴茎腹侧的任何部位,多伴有阴茎下曲。(一)临床表现主要表现以下三个方面:1.异位尿道开口,尿道口可出现在正常尿道口近端至会阴部的任何部位。2.阴茎发育短小,多数合并阴茎向腹侧弯曲。3.包皮的异常分布,阴茎头背侧包皮冗赘呈帽状堆积,腹侧包皮在中线未能融合而呈V形缺损,包皮系带缺如。其它还伴有阴茎扭转,阴囊融合不全,阴茎阴囊转位,睾丸下降异常或隐睾,腹股沟疝等。(二)诊断及鉴别诊断(三)分型【治疗】(一)治疗时机手术目标:阴茎下弯完全矫正,阴茎头下曲常表现为球状阴茎头,也应恢复其正常圆锥状;尿道口位于阴茎头尖,其大小合适;阴茎外形满意,接近正常,能站立排尿,成年后能进行正常性生活。术前应向患儿家属详细交代可能发生的并发症及手术风险,使患儿家属理解并支持手术治疗。(三)阴茎下弯的矫正阴茎下弯通常可以通过阴茎皮肤脱套及切除阴茎腹侧瘢痕组织矫正下曲,大多数患者的下曲与尿道板及其结缔组织无因果关系。阴茎皮肤松解后仍残存下曲,则多由阴茎海绵体发育异常所致,多通过阴茎海绵体背侧折叠术来矫正下曲。(四)一期手术目前对尿道下裂的修复多主张一期完成,由于尿道下裂患者的情况各不相同,而术者的技巧、经验和惯用术式也不一样,所以对一期术式的选择不能强求一致。主张根据不同尿道下裂类型选用不同术式,一般应根据有无阴茎下弯、尿道口的形状及位置、尿道板的完整程度、包皮及阴茎皮肤多少、阴茎及阴囊大小和术者经验等来选择术式。
先天性肾盂输尿管连接部梗阻(ureteropelvicjunctionobstruction,UPJO)定义为因先天性肾盂输尿管连接部发育不良、发育异常或受到异位血管纤维索压迫等因素引起肾盂输尿管连接部梗阻,导致肾盂内尿液向输尿管排泄受阻,伴随肾集合系统扩张并继发肾损害。肾集合系统的扩张并不等于存在梗阻。如何准确界定是否存在梗阻非常困难,一般认为梗阻是指尿液排泄受到影响,假如不加以处理将出现肾损害的状况。【病因学】引起先天性UPJO的病因很多,其确切病因尚不十分明确,大致可归纳为3类。【诊断】一、病史询问推荐项目1、UPJO的临床表现根据确诊年龄而异。儿童期患者常有疼痛,可伴有肉眼血尿及尿路感染,绝大多数患儿能陈述上腹或脐周痛,大龄患儿还可明确指出疼痛来自患侧腰部。伴恶心、呕吐者,常与胃肠道疾病混淆。2、成人的先天性UPJO常因慢性腰背部疼痛或急性肾绞痛检查而发现,部分患者因腹部或脊柱区域的其它疾病进行影像学检查时偶然发现。3、大量饮水后出现腰痛是该病的一个特点,因利尿引起肾盂突然扩张所致。4、婴儿阶段常以扪及上腹部肿物为主要临床表现。5、部分患者可合并肾结石,出现肾绞痛、血尿等症状。6、扩张的肾盂受到外力作用发生破裂,表现为急腹症。7、扩张的集合系统压迫肾内血管导致肾脏缺血,反射性引起肾素分泌增加,可引起高血压。8、双侧肾积水或单侧肾积水晚期可有肾功能不全表现。患儿生长缓慢、发育迟缓、喂养困难或厌食等。二、B超是最常用的筛查手段,推荐项目。三、肾图推荐项目四、排尿性膀胱尿道造影(Voidingcystourethrography,VCUG)推荐项目五、静脉尿路造影(IVU)可选择项目六、CT血管造影(CTA)可选择项目七、MR尿路造影(MRU)与MR血管造影(MRA)可选择项目八、肾盂压力-流量测定(WhitakerTest)、经皮肾穿刺造影、输尿管肾盂逆行造影具有一定的创伤性,可能诱发尿路感染,对于婴幼儿实际操作也较繁琐,仅作为协助诊断的备选手段。【治疗】一、产前治疗二、非手术治疗三、手术治疗
肾脏囊性疾病,是以肾脏出现“囊性病变”为特征的一大类疾病。依病因分类,肾囊性病多数属先天性,少数是后天性的以及未定性的。肾囊性病分类如表1。表1:肾囊性病分类病名发病率先天性常染色体显性遗传多囊肾病(Autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)1/400~1000多囊性肾发育不良(Multicysticdysplastickidney,MCDK)1/1000~4000髓质海绵肾(Medullaryspongekidney,MSK)1/5000青少年肾单位萎缩(Juvenilenephronophthisis,JNPHP)1/5000常染色体隐性遗传多囊肾病(Autosomalrecessivepolycystickidneydisease,ARPKD)1/6000~55000髓质囊性肾病(Medullarycystickidneydisease,MCKD)1/100000肾小球囊性肾病(Glomerulocystickidneydisease,GCKD)罕见后天性获得性囊性肾病(Acquiredcysticrenaldisease,ACRD)>1/10(尿毒症人群)多房性肾囊肿(muhilocularcystofkidney,MCK)缺统计未定性单纯性肾囊肿(Simplerenalcysts,SRC)>5/100肾盂旁囊肿(Parapelviccysts,PPC)1~3/100肾盂源囊肿(Pyelogeniccyst,PGC)缺统计一、单纯性肾囊肿单纯性肾囊肿(Simplerenalcysts,SRC)是最常见的肾脏囊性疾病。随年龄增大而增加,50岁以上人群高达25%以上。可单侧单发或多发,也可双侧多发。通常无症状,偶有压迫症状。【诊断】(一)临床表现通常无症状,多因健康查体或其它疾病作影像学检查时偶然发现。罕有大到可触及的囊肿。最常见的自觉症状是患侧肾区疼痛。囊内出血或继发感染疼痛加剧。部分患者可能出现血尿或蛋白尿。6.4%可能肉眼血尿;40%可能镜下血尿;12%可能蛋白尿。血尿或蛋白尿的程度与囊肿大小无关。囊肿会随病程延长而增大。速度不定,一般比较缓慢;若增大迅速,要注意出血或癌变可能。(二)辅助检查单纯性囊肿首选B超检查。如超声检查结果可疑或模棱两可,CT扫描是必要的。CT扫描,良性囊肿的标准包括:①囊肿界限锐利,平滑薄壁;②囊内液体均一,通常密度<20HU,高密度见于囊液高蛋白质或囊肿出血;③囊肿无增强。【治疗】单纯性肾囊肿进展缓慢,预后良好。无自觉症状或压迫梗阻等影像学改变者,很少需要外科干预,定期影像复查即可。一般认为需要外科处理的指征是:①有疼痛症状或心理压力者;②大于4cm或有压迫梗阻影像学改变者;③有继发出血或怀疑癌变者。治疗方法包括囊肿穿刺硬化术,开放性肾囊肿去顶减压术,或腹腔镜囊肿去顶减压术等。无水酒精穿刺硬化术,对小于8cm的囊肿,有效率接近80%,应推荐为首选。随着腹腔镜技术的普及,腹腔镜肾囊肿去顶减压术,有望成为大于8cm的囊肿治疗的金标准。开放手术,如果不是为了解除囊肿造成的压迫梗阻症状或切除可疑癌变病灶,而仅仅是以消除囊肿为目的,不应推荐。